Cryo-EM 揭示了前列腺癌关键蛋白的复杂细节

纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 的科学家们瞥见了人类雄激素受体前所未见的细节——这种细胞内的蛋白质对雄性激素如睾酮有反应。他们的研究于 2022 年 4 月 20 日发表在《分子细胞》杂志上，确定了受体的独特特征，将其与其他激素受体区分开来，并为前列腺癌中雄激素信号传导如何出错提供了线索。

“我们从大约 10,000 英尺水平的研究中了解了很多关于雄激素受体的信息，”研究前列腺癌生物学和治疗的 MSK人类肿瘤学和发病机制项目主席Charles Sawyers说。“但要接近真正的行动，你需要深入到原子水平，通过这项研究，我们能够更接近这个目标。”

为了近距离观察，Sawyers 博士与结构生物学家Elizabeth Wasmuth合作，她在Sloan Kettering Institute完成了研究生工作，现在正在 MSK 和洛克菲勒大学进行联合博士后研究。Wasmuth 博士在使用低温电子显微镜 (cryoEM)研究分子的原子细节方面拥有专业知识，并有兴趣利用这些知识来解决癌症生物学中长期存在的问题。

“多年来，人们一直在尝试获取雄激素受体的结构数据，但这是一项极具挑战性的工作，”Wasmuth 博士说。“基本上，对于这项研究，我们不得不把整个厨房水槽都扔给它。”

一个尤里卡时刻

最大的挑战之一是雄激素受体本身在溶液中不易溶解，这是能够使用 cryoEM 对其进行可视化的先决条件。相反，受体的小块仍然粘在一起，形成一种“鼻涕球”，Sawyers 博士说。

当他们在混合物中添加另一种蛋白质——一种称为 ERG 的已知致癌蛋白质时，他称之为“尤里卡时刻”。就这样，组合进入了解决方案。“突然间，我们有了一些东西要看，”他说。

仍有许多挑战需要克服，研究人员必须足智多谋。除了 MSK 的 cryoEM，该团队还依赖纽约结构生物学中心、洛克菲勒和霍华德休斯医学研究所 Janelia 校区的 cryoEM 仪器

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