该研究阐明了自身免疫性疾病背后的表观遗传机制

巴西圣保罗大学(USP)的一组研究人员使用了一种名为CRISPR/Cas9的DNA编辑工具来操纵与自我攻击性T淋巴细胞相关的基因，这些T淋巴细胞负责诱发自身免疫性疾病，如自身免疫性多聚糖综合征1型(APS) -1和1型糖尿病。

最近，作用于胸腺髓质上皮细胞(mTECs)的自身免疫调节因子或“Aire”基因被描述为在控制“侵袭性自身免疫”中发挥重要作用——当人类免疫系统有时无法识别组织时，如何定义？器官作为健康的身体部分，攻击它们就好像它们是有害的入侵者。

“我们首次使用CRISPR/Cas9阻断在Aire中培养的小鼠的mTEC，并研究该基因功能丧失的影响，”圣保罗研究基金会-FAPESP支持的研究项目协调员热拉尔多阿莱西奥帕索斯说。

他是里贝罗普雷托医学院(FMRP)和里贝罗普雷托牙科学校(FORP)的教授。他说，CRISPR/Cas9的使用为模仿在自身免疫性疾病患者中发现的Aire突变开辟了重要的新研究前景。

帕索斯说：“这将极大地促进致病性Aire突变影响的研究。“人类和小鼠的基因组在DNA序列上非常相似[80%以上相同]，因此我们可以继续在小鼠细胞上使用CRISPR/Cas9来研究人类侵袭性自身免疫的机制，并在未来尝试控制它们。”

最近发表在《免疫学前沿》上的一篇文章显示了这项研究的主要结果。还研究了FMRP大学塞萨尔奥古斯托斯帕克-埃尔南德斯的硕士论文。

APS-1患者有变异型Aire。

正如帕索斯解释的那样，自身免疫性疾病是由自身抗体(针对生物体的抗体)或自我攻击的T淋巴细胞引起的。这些细胞起源于胸腺细胞，在胸腺(位于胸部中间胸骨后的腺体)中受到“教育”，不会攻击自身生物体的元素。

当这种教育失败时，胸腺允许自我攻击的T淋巴细胞逃逸到体内。它们可能攻击肾上腺或肾上腺(引起APS-1)或胰腺和其他器官，在那里它们会破坏产生胰岛素的细胞并导致发育。1型糖尿病。

免疫学领域的研究人员总是将Aire的功能与自我攻击胸腺细胞的消除联系起来，因为例如APS-1患者的这种基因的DNA序列发生了突变，但直到现在，这种联系从未得到无可辩驳的证实。

“我们决定测试Aire通过控制自身与mTEC的物理粘附或接触来参与消除自侵袭性胸腺细胞的假设。没有与mTEC的物理接触，自发的胸腺细胞不会被消灭，”得到FAPESP支持的协调员说。项目。

编辑基因

研究人员怀疑，如果在自身免疫性疾病患者中发现Aire突变，一定意味着该基因失去了控制mTEC与自我攻击胸腺细胞之间粘附的功能。

他们用CRISPR/Cas9破坏小鼠mTEC中Aire的DNA，引起基因突变，使其失去原有功能，从而验证了这一假说。

基因必须是完整的，没有有害的突变才能正常工作。当CRISPR/Cas9被用来破坏它们的DNA时，细胞会激活一个紧急“修复”系统，在它们死亡之前将两条链再次拼接在一起。因为这种修复系统效率低下，细胞本身可能会在对目标基因测序时出错，导致突变。

帕索斯解释说：“突变的目标基因通常会失去原有的功能，这会在突变细胞中造成一些问题。

FAPESP资助的研究发现，Aire-突变型mTECs在粘附胸腺细胞方面比其正常(野生型)对应物更差。

当他们对Aire突变体和野生型mTEC的转录组进行测序时，他们观察到Aire还控制着编码参与细胞-细胞粘附的蛋白质的信使RNA序列(mRNA)。转录组是细胞中从编码mRNA的蛋白质到非编码RNA的一整套RNA分子。

在之前的一项研究中，作为由Passos监督的Nicole Pezzi硕士研究的一部分，研究人员使用了被称为RNA干扰的基因沉默技术来证明Aire控制了mTEC和胸腺细胞之间的粘附。

FAPESP资助的研究、创新和交流中心(RIDCS)之一的炎症性疾病研究中心(CRID)的子公司pazos说：“这些新发现强化了Al参与mTEC和胸腺细胞之间粘附的理论，这是消除自侵袭性细胞和预防自身免疫疾病的关键过程。

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