新策略按下重置键导致疾病的基因复制

麻省大学医学院的科学家开发了一种策略，利用CRISPR/Cas9和很少使用的DNA修复途径来编辑和修复与微复制相关的特定类型的基因突变。在《自然》中描述，这种可编程基因编辑方法克服了以前基因校正的低效。

“这就像按下了重置按钮，”分子、细胞和癌症生物学教授斯考特沃尔夫博士说。“我们不需要添加任何校正遗传物质，但细胞会将DNA重组在一起，并减去重复部分。这是基因矫正的捷径，具有潜在的治疗吸引力。”

微复制是一种染色体变化，其中一小部分脱氧核糖核酸被复制或复制。在某些基因中，当添加的核苷酸数不能除以3时，这些重复可能会导致所谓的“移码突变”。这改变了基因到蛋白质的翻译，导致功能丧失。由微复制引起的移码突变导致多达143种不同的疾病，包括肢体肌营养不良、赫尔曼斯基-普德拉克综合征和泰-萨克斯病。

Wolfe博士是Nature研究的联合研究员，也是CRISPR/Cas9和其他基于可编程核酸酶的基因编辑方法的专家。这些技术大多需要在有缺陷的基因上产生DNA链断裂，并引入矫正遗传物质。新序列被插入断裂处，并通过细胞中发现的称为垂直修复途径的先天脱氧核糖核酸修复机制进行修复。虽然在治疗上有希望，但这种纠正基因的方法可能效率低下，并有其他技术挑战。

Wolfe和合著者Charles P. Emerson Jr .博士、神经病学教授、麻省大学医学院Wellstone肌营养不良中心主任以及骨骼肌发育和肌营养不良方面的专家认为，可能有更直接的方法来纠正微复制引起的疾病。他们的结论是，如果微观同源介导的末端连接(MMEJ)途径可以有效地代替同源定向修复途径，它将去除重复序列并恢复基因的功能序列。与其他细胞修复机制相比，其效率更低、更罕见。MMEJ途径通常导致切割两侧的缺失，并负责一小部分的DNA修复-根据一些估计不到10%。

艾默生博士有一个很有希望的疾病目标，就是评估这种编辑方法的可行性——TCAP基因微复制引起的2G型腘绳肌营养不良症(LGMD2G)。艾默生和沃尔夫实验室处理了LGMD2G患者产生的多能干细胞，其中含有化脓性链球菌9核酸酶，用于靶向TCAP基因微复制中心附近的DNA片段。正如他们预测的那样，MMEJ修复机制删除了一个微复制的拷贝——高效地将DNA再次拼接在一起，缺失了突变的遗传物质并恢复了基因，从而能够产生正常的TCAP蛋白。

“TCAP基因微复制基因编辑的简单高效是一个非常激动人心的发现时刻，这为LGMD 2G开发治疗提供了独特的机会。目前，这种治疗无法治愈，这已经成为我们的直接目标，”爱默生说。

通过MMEJ核酸酶基因编辑的微复制可能导致多少疾病？在儿科副教授Christian Mueller博士的合作下，研究团队证实，与Hermanksy-Pudlak综合征1型相关的HPS1基因的微复制可以在患者细胞中得到纠正。神经病学助理教授奥利弗金博士随后开发了一种用于搜索人类基因组数据库的计算工具，并显著识别了143种与微复制相关的疾病，这些疾病可以通过他们的Cas9-MMEJ方法进行治疗。

Wolfe说：“从这个适度的开始，我们相信基于MMEJ的治疗策略的简单性、可靠性和有效性可能允许开发基于核酸酶的基因矫正疗法，用于许多目前无法治愈的疾病。

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