罕见的隐性突变为自闭症打开了新的窗口

在过去的十年里，自闭症谱系障碍与各种基因的突变有关，到目前为止，所有病例的解释率都达到了30%。这些变异大多是从头突变，它们不是遗传的，只影响基因的一个拷贝，相对容易发现。波士顿儿童医院的医学博士蒂莫西余(Timothy Yu)在他的实验室里选择了一条人迹罕至的道路来追踪这种罕见的隐性突变，即一个孩子遗传了一个基因的两个“坏”拷贝。

这项研究涉及到迄今为止最大的人群，表明隐性突变在自闭症中比以前认为的更常见。该结果发表在6月17日的《自然遗传学》上，为所有自闭症病例提供了可能的解释，并为自闭症的生物学原因提供了新的线索。

“这是自闭症隐性突变的最大潜力——但我们还没有完成，”余说，他和波士顿儿童遗传学和基因组学系的第一作者瑞安多恩博士一起领导了这项研究。“这项研究提供了一个我们尚未组装的谜题的有趣部分的一瞥。”

在过去，双击隐性突变与自闭症有关，主要发生在亲戚间婚姻普遍的地区的小研究小组中。当父母在基因上关系密切时，他们的后代更容易受到基因变异的“双重打击”——他们中的大多数是无害的，但其中一些可能会导致疾病。

这项新的研究代表了更广泛的人群：国际自闭症测序联盟中的8195人，该联盟由西奈山伊坎医学院的合著者约瑟夫巴克斯鲍姆博士创建。这项研究包括来自美国、英国、中美洲、德国、瑞典、中东和芬兰的2343名自闭症患者。它检查了整个外显子组的数据，并比较了这些自闭症患者的所有蛋白质编码基因的脱氧核糖核酸序列，而不是5852名未受影响的对照组。

首先，研究人员寻找“功能丧失”或“敲除”完全使这种基因失效的突变，从而使他们通常编码的蛋白质被截短而没有功能。该研究的第一作者Doan说：“这个概念非常简单，尽管实施需要大量细致的工作。

研究小组确定了266名患有功能缺失突变的自闭症患者，这些突变既罕见(影响不到1%的队列)又双等位基因(影响两个基因拷贝)。总的来说，自闭症患者在这两个基因拷贝中发生致残突变的可能性比对照组高62%。

该团队还在寻找双等位基因错义突变，这涉及单个氨基酸的变化(“拼写错误”)。错义突变比功能缺失突变更常见，其中一些突变会突然造成损害。在自闭症群体中，双等位基因错义突变也更常见。

生物学线索在排除对照组和6万多名无自闭症个体的大队列中发现的遗传变异后，Doan、Yu和他们的同事留下了41个基因，这些基因仅在自闭症患者中被消除。总体而言，研究人员估计，这些基因占所有自闭症病例的3%至5%(2%来自功能缺失突变，1%至3%来自错义突变)。

其中八个已经在以前的研究中标记过。其余33人以前从未与自闭症相关，其中一些人有一些有趣的属性，需要更多的调查。

例如，一个基因SLC1A1有助于调节大脑神经递质谷氨酸的活性，与精神残疾和强迫症相关的代谢紊乱有关。另外两兄弟FEV丢失的基因对于大脑中神经递质5-羟色胺的产生至关重要，这进一步支持了血清素信号传导功能障碍是自闭症的核心问题。

于指出，很多双敲除只在一个人身上发现，需要在其他患者身上得到证实。

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