UTSW研究人员发现了肾癌的新弱点

由UT西南的研究人员领导的一个研究小组已经确定了肾肿瘤的新弱点，这是男性和女性癌症死亡的第十大最常见原因。

在被称为透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的最常见的肾细胞癌类型的研究中，张青博士和他的同事确定了一种可能的方法来治疗肿瘤，同时保留附近的健康组织。

他解释说，他们的研究揭示了一种机制，通过这种机制，保护癌症的蛋白质损失或缺氧(缺氧)环境可以通过癌细胞的氧敏感途径促进肿瘤生长。他们的工作旨在抑制一种叫做TBK1的酶，这种酶一旦失去蛋白质就会变得更加活跃，这是一种潜在的抗癌策略。

病理学副教授张是最近在《癌症发现》在线发表的这项研究的通讯作者，他说，由于肾癌通常对最先进的治疗方法具有耐药性，因此迫切需要新的治疗方法。

美国癌症协会估计，2019年，美国约有7.4万人受到肾细胞癌和肾盂癌的影响，导致近1.5万人死亡。最近，研究表明，用一种叫做缺氧诱导因子2(HIF2)抑制剂的药物治疗可能会阻止某些肾癌的生长。然而，只有一部分肿瘤对这种疗法有反应，大量患者对这种疗法产生了耐药性。张说：“我们需要确定其他可以单独使用或与HIF2抑制剂联合使用的策略。”

先前的研究发现，70%至80%的肾癌表现出重要肿瘤抑制基因冯希佩尔林道(VHL)功能的丧失。张说：“之前已经证明，这个基因蛋白产物的丢失模拟了许多实体瘤似乎生长旺盛的缺氧条件。”

基于这些知识，研究人员旨在鉴定对VHL蛋白丢失的肾癌具有潜在治疗作用的酶。

张说：“我们已经确定了一种叫做(TANK-binding kinase 1)的特定酶，它在患有缺乏症的肾癌患者中高度激活。”去年到达UT西南后，他继续工作。

TBK1是一种酶，因其在先天免疫中的作用而广为人知。在TBK1的刺细胞感知通路中，检测病毒入侵者是非常重要的。为了研究这种酶在癌症中的活性，科学家在几种VHL蛋白缺乏的ccRCC细胞系上进行了一系列实验，以观察当TBK1活性降低时会发生什么。具体来说，他们利用CRISPR基因编辑技术去除了制造TBK1的基因，从药理学上降低了这种酶的活性，并利用小分子降解TBK1蛋白。

张说：“我们发现抑制的活性会减缓或阻止癌细胞的生长。”

在小分子阻断TBK1活性的癌细胞与健康细胞的对比实验中，研究人员发现这种策略抑制了VHL缺陷型ccRCC细胞的肿瘤生长，而健康细胞的正常VHL蛋白水平不受影响。德克萨斯癌症预防和研究学院(CPRIT)的学者张说：“这表明这种策略具有选择性致死性，可以杀死癌细胞而不损伤健康细胞。”

因为缺氧被认为发生在大多数肿瘤中，这项研究可能具有更广泛的意义。研究人员发现，缺氧可以通过与VHL丢失相同的机制增加TBK1的活性，即通过细胞的氧敏感途径。他说：“我们相信，靶向和操纵TBK1活动——可能使用针对其他癌症研究过的药物——可能对其他癌症患者有益。”

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