研究人员在理解炎症细胞死亡和疾病的作用方面取得了很大进展

沃尔特伊莱扎霍尔研究所的研究人员在了解炎症细胞死亡调节蛋白MLKL及其在疾病中的作用方面取得了很大进展。

在今天发表在《自然通讯》杂志上的三项研究中，该团队使用先进的成像技术来可视化MLKL激活的关键步骤，揭示了该蛋白质如何导致炎症细胞死亡(坏死坏死)的未知细节。他们还首次证明了MLKL的遗传变异与人类炎症疾病有关。通过检查人类MLKL的序列变异和比较不同动物的MLKL蛋白结构，研究小组还提供了证据，证明MLKL处于进化压力之下，这可能是由于其在预防感染方面的作用。

跨学科研究由Andre Sanson博士、Joanne hildebrand博士、Maria Coppi博士、Catherine Davis女士、Edwin Hawkins副教授、Peter ChaBotar副教授、Warren Alexander教授、John silk教授和james murphy副教授领导。

乍一看

-MLKL是一种叫做坏死的炎症过程死亡所需的蛋白质。

-在同时出版的三份出版物中，一个多学科小组大大提高了对MLKL结构和功能的认识。

-研究团队还揭示了MLKL的变化与人类炎症疾病有关，并提供了进化压力的证据，这导致了MLKL在不同脊椎动物物种之间的显著差异。

理解炎症细胞死亡

细胞死亡是人体通过清除不需要的或危险的细胞来保护自己免受疾病侵害的一种方式。在某些情况下，如病毒或细菌感染，垂死的细胞会引起炎症，以保护邻近的细胞免受感染。这种形式的细胞死亡被称为“坏死”，并由细胞中的特定蛋白质严格控制。

副教授詹姆斯詹姆斯墨菲说，这种蛋白质MLKL是坏死的重要调节剂。他说：“虽然MLKL和坏死保护我们的身体免受感染，但过度坏死与炎症性疾病如炎症性肠病有关。”“我们的研究团队采用了几种互补的方法来更好地了解MLKL的功能——它可以提高对涉及过度尸检的疾病的理解和治疗。”

安德烈萨姆森博士领导的一项研究使用先进的成像技术来观察细胞中MLKL蛋白的坏死过程。萨姆森博士说，这确定了坏死的两个重要“检查点”。他说：“我们可以看到MLKL将如何随着坏死的发生而改变其位置，随着细胞的死亡而聚集并迁移到细胞的不同部分。”

“有趣的是，我们可以看到激活的MLKL聚集在相邻细胞之间的连接处——这可能表明一个垂死的细胞触发了周围细胞坏死硬皮病的方法，这可能是一种预防感染的形式。”

MLKL在炎症性疾病中的作用

乔安妮希尔德布兰德博士和玛丽亚考皮博士研究了MLKL蛋白变化和炎症状态之间的关系。希尔德布兰德博士说，该研究所的研究人员分离出了一种MLKL变种，这种变种在实验室模型中会导致致命的炎症疾病。她说：“我们发现这种形式的MLKL在蛋白质的特定区域含有突变，这使得MLKL过度活跃，并引发坏死和炎症。”

“通过搜索基因组数据库，我们发现人类MLKL基因的类似变体惊人地普遍——来自世界各地的人类基因组中约有10%携带MLKL基因的改变形式，这导致更容易激活和更多的炎症蛋白。

研究小组推测，MLKL的促炎变体可能与炎症疾病有关。“我们更仔细地研究了炎症性疾病患者的基因组数据库，以了解MLKL突变的患病率。事实上，患有慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)的人比没有炎症疾病的人更有可能携带两个促炎变体MLKL基因拷贝。这是MLKL变化首次与人类炎症疾病相关。”希尔德布兰德博士说。

MLKL的进化压力

希尔德布兰德博士说，MLKL变体在全球人类中的频率非常高，这表明这种蛋白质的更多炎症变体可能在人类历史的某个时候提供了进化益处。她说：“也许MLKL更具炎症性的形式意味着一些人比那些只有不容易被激活的蛋白质形式的人更有能力抵抗传染病。”

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