全方位探访人类基因治疗的关键支柱

2020年7月2日，第一家致力于基因治疗领域的杂志《纽约新罗谢尔-人类基因治疗杂志》主编与全球领先的基因治疗专家之一共同撰写了一篇新的社论，回应了肌营养不良基因治疗试验中出现两例死亡的消息。

社论发表于《人类基因治疗》，由美国宾夕法尼亚大学基因治疗项目主任、前人类基因治疗临床发展主编、特瑞主编James M. Wilson医学博士、博士共同撰写。弗利特，医学博士，也是麻省大学医学院的院长。

这篇社论针对最近的报道，即在X连锁肌病(MTM)的一期试验中，两名儿童在接受高剂量基因治疗载体(AAV8)后死亡。作者写道，这一消息“悲惨地提醒人们，很难预测第一项人类研究的结果。”

这项临床研究的发起人是奥登特斯治疗公司，该公司于2019年被阿斯泰拉制药公司收购。威尔逊和弗利特指出，临床前研究非常有希望。但是在正在进行的试验中，三名患者的剂量是其他参与者的三倍。他们都经历了严重的肝毒性，其中两名受试者被证明是致命的。

Wilson和Flotte指出，在过去一两年中，其他AAV测试也报告了一些毒性迹象，包括由Solid Bio、Sarepta和辉瑞公司进行的脊髓性肌萎缩症和杜氏肌营养不良症测试。幸运的是，这些试验中所有受影响的受试者都已经康复。

2018年初，Wilson在《人类基因疗法》上发表了一篇里程碑式的论文，描述了注射高剂量AAV的非人灵长类动物的严重毒性。

尽管目前的数据有限，但Wilson和Flotte认为，MTM试验的死亡“更像是(杜兴)试验的死亡，而不是(非人灵长类)研究的死亡”。作者讨论的一种可能性是载体注射后预先存在或积累的抗AAV抗体的作用。

为了了解免疫介导的基因治疗载体的毒性，还需要做更多的工作。Wilson和Flotte总结道：“基因治疗载体的早期临床开发可能需要重复，尤其是在观察到意外毒性的情况下。”临床前模型中的其他研究应该有助于评估与免疫反应相关的变量。

当当局进一步调查时，MTM试验暂停；候选疗法的命运仍不清楚。

作者说：“目前还不清楚这种产品能否复活。事实仍然是，MTM和许多其他罕见遗传病患者没有治疗方法。”“科学界必须充分透明和合作，从这些悲剧中吸取教训，以确保我们能够为像MTM这样患有罕见遗传疾病的人提供安全有效的治疗。”

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