高科技显微镜揭示受体的作用集中在药物开发上

5-羟色胺(3A)受体是治疗疼痛、胃肠功能障碍和情绪障碍的常见药物靶点，但对其三维结构知之甚少。5-羟色胺受体结构的详细信息可以为设计副作用更小的更好药物提供重要线索。现在，来自凯斯西储大学医学院的一组研究人员首次使用高倍显微镜观察血清素激活其受体。发表在《自然》杂志上的图片揭示了受体的分子细节，这可以改善治疗许多疾病的药物设计。

血清素受体位于全身的细胞膜，包括大脑、胃和相关的神经系统。抑制血清素受体的药物有助于控制术后恶心，支持癌症治疗，并可用于治疗肠易激综合征等胃肠道疾病。这些抑制剂也可以用作抗抑郁药，促进注意力和记忆力。

凯斯西储大学医学院生理学和生物物理学副教授Sudha Chakrapani博士说，广泛应用会有副作用——部分原因是药物-受体相互作用不令人满意。“由于对5-羟色胺受体本身的结构以及5-羟色胺与其结合时会发生什么的了解有限，成功设计更安全的治疗方法的速度已经放缓。我们的工作是第一个描述血清素激活全长血清素受体的工作。接近单个原子的细节水平。”

利用诺贝尔奖得主的显微镜技术，查克拉帕尼的团队研究了血清素及其受体之间的相互作用。他们的图像显示血清素附着在受体上，扭曲打开通道。开放的通道允许分子从细胞外部扩散到内部。研究人员使用模拟来观察钠分子通过新打开的通道。这项新的研究强调了血清素受体的明显构象，这将使细胞或多或少地渗透某些分子——这是药物开发人员的一个重要见解。它还显示了受体的哪些部分对正确的通道功能最为关键。

整个血清素受体出现在大约十亿分之一米的空间内。显微镜只是最近才进化到捕捉这些微小的分子。正在研究的前沿技术——低温电子显微镜获得2017年诺贝尔化学奖。它用高倍显微镜拍摄蛋白质的快照，并将其编译成三维结构模型。在过去的一年里，它帮助凯斯西储大学的研究人员检查了肾结石和其他疾病中心的蛋白质结构。查克拉帕尼去年用“cryo-EM”观察了个体血清素受体，为这项研究奠定了基础。

研究人员希望他们的发现能够导致针对特定区域或血清素受体功能的更精确的药物。Chakrapani Laboratory的第一作者Sandip Basak博士说：“有可能新的和不同的药物可以作为有效的血清素抑制剂，尤其是如果它们被设计成与目前的药物不同的效果。“我们正在积极寻求这些方法，以帮助设计更安全的治疗方法，并调节血清素受体来治疗各种疾病。”

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