新的研究深入了解了一种有助于调节衰老和其他代谢过程的酶如何利用我们的遗传物质来调节细胞内的基因表达。由宾夕法尼亚州立大学研究人员领导的一个团队制作了与核小体结合的 sirtuin 酶的图像——核小体是一种紧密堆积的 DNA 和蛋白质复合物，称为组蛋白——显示了该酶如何导航核小体复合物以访问 DNA 和组蛋白并阐明其功能在人类和其他动物中。
一篇描述结果的论文发表在 4 月 14 日的《科学进展》杂志上。
Sirtuins 是一种存在于从细菌到人类的生物体中的酶，它在衰老、感知 DNA 损伤和抑制各种癌症中的肿瘤方面发挥着重要作用。由于这些不同的角色，制药公司正在探索它们在生物医学应用中的潜力。许多努力都集中在某些去乙酰化酶通过从组蛋白中去除化学标记来降低基因表达的能力上。
“在我们的细胞中，DNA 并不像我们在教科书上看到的那样裸露;它缠绕在称为核小体的大型复合体中的称为组蛋白的蛋白质周围，”宾夕法尼亚州立大学分子生物学教授 Song Tan 和作者 Song Tan 说。的纸。“这种包装还可以提供打开或关闭基因的信号：在组蛋白包装材料中添加一个‘乙酰’化学标记会打开一个基因，而去除乙酰标记则会关闭该基因。Sirtuins 可以通过去除来自组蛋白的乙酰基标记被包装到核小体中。了解 sirtuins 如何与核小体相互作用以去除该标记可以为未来的药物发现工作提供信息。”
以前的研究主要集中在 sirtuins 如何与孤立的组蛋白短片段相互作用，部分原因是这种组蛋白“尾”肽在实验室中更容易处理。根据 Tan 的说法，核小体比这些研究中使用的典型组蛋白肽大一百倍，因此使用起来要复杂得多。
宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学助理教授、该论文的作者 Jean-Paul Armache 说：“我们在其生理相关底物——整个核小体上看到了一种叫做 SIRT6 的 sirtuin 酶。” “而且我们发现 SIRT6 与核小体的多个部分相互作用，而不仅仅是要修饰乙酰基标记的组蛋白。”
研究人员使用一种称为冷冻电子显微镜的强大成像技术以及宾夕法尼亚州立大学冷冻电子显微镜设施、国家癌症研究所和太平洋西北冷冻电子显微镜中心的仪器，确定了 SIRT6 如何将自身定位在核小体上以去除来自组蛋白 K9 位置的乙酰基称为 H3。随后进行的生化实验——与马萨诸塞大学陈医学院 Craig Peterson 的实验室合作——帮助证实了他们的结果。
研究人员发现 SIRT6 使用一种称为“精氨酸锚”的连接与核小体结合。这种类型的结合——由 Tan 的实验室在 2014 年描述——被多种蛋白质使用，这些蛋白质针对核小体表面的一个特别酸性的斑块。在这种情况下，SIRT6 的一个结构特征称为扩展环，位于酸性斑块中的草皮中，有点像沟渠中的管道。
“精氨酸锚定是多少染色质蛋白与核小体相互作用的常见范例，”Tan 说。“当我们对 SIRT6 精氨酸锚点进行突变时，K9 位置的活性受到严重影响，支持 SIRT6 精氨酸锚点的关键作用。令人惊讶的是，这种突变还影响了 SIRT6 在另一个位置 K56 的酶活性，该位置更远。 “
SIRT6 不是以两种不同的方式与核小体结合以访问两个不同的组蛋白位置，而是 SIRT6 可能以一种也可能提供访问 K56 的方式结合以访问 K9。
Armache 说：“SIRT6 与部分展开的核小体结合，DNA 从核小体末端被置换。” “这暴露了 K56 的位置，并且 SIRT6 有可能从本质上向下倾斜以达到该位置。我们希望在未来验证这一假设。我们也希望探索 SIRT6 如何与其他酶一起工作并更好地了解它的作用在对 DNA 损伤的反应中。”
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