与遗传性痉挛性截瘫有关的基因突变

据发表在Brain上的一项研究，SPTSSA 基因的基因突变被确定为遗传性痉挛性截瘫的原因，这是一种罕见的疾病，会导致下肢进行性无力、僵硬和痉挛。SPTSSA 基因负责刺激丝氨酸棕榈酰转移酶或 SPT，这是一种在神经系统中具有关键功能的酶。

健康科学统一服务大学 (USU) 的研究人员与麻省总医院 (MGH) 合作，发现三名患有 HSP 复杂病例的非相关患者中有两名在 SPTSSA 基因中具有相同的突变。在这两种情况下，这是他们父母没有的新突变。这种突变改变了构成 SPTSSA 蛋白的氨基酸串中的一个单元。

在第三名患者中，一名 HSP 病情较轻的年轻男子，研究人员发现 SPTSSA 中的遗传突变导致他的 SPTSSA 蛋白比正常人短。他无症状的父母和几个未受影响的兄弟姐妹有一个 SPTSSA 基因突变体和一个正常拷贝，该患者从父母双方继承了 SPTSSA 基因的突变体拷贝。

研究人员确定，这些致病的 SPTSSA 变异会阻止鞘脂合成的正常调节。SPTSSA 是酶 SPT 或丝氨酸棕榈酰转移酶的一个亚基。SPT 酶催化产生鞘脂的第一步——鞘脂是一种多样化的脂质家族，具有关键的细胞功能，在神经系统中高度富集。

已知 SPT 其他亚基的突变会导致其他神经系统疾病，如 HSAN1，这是最常见的遗传性周围神经病变类型，以及 ALS 的幼年发病形式。如果 SPT 的调节正常工作，当鞘脂水平变得过高时，它们会与 SPT/ORMDL 复合物结合并抑制 SPT 活性。然而，SPTSSA 变体削弱了这种调节并导致不受限制的 SPT 活动。这导致导致神经退行性疾病的鞘脂的过量产生。

尽管只有少数患者受到影响——在美国估计有 20,000 人患有 HSP——但对家庭的影响是巨大的。除了以“纯”HSP 为特征的进行性肢体痉挛外——由于大脑和脊髓之间的破坏导致肌肉变硬或收紧，患有复杂形式疾病的患者，包括这些 SPTSSA 患者，也表现出可变的感觉和认知参与。

到目前为止，已有超过 80 种基因突变与各种形式的 HSP 相关，但这是第一份关于鞘脂稳态紊乱导致这种疾病的报道。

这些发现支持越来越多的证据表明 SPT 亚基的突变可导致不同类型的神经系统疾病。他们还明确指出，鞘脂合成紊乱是多种神经系统疾病的基础，纠正鞘脂稳态可作为这些破坏性疾病的潜在治疗策略。

“我们对这些发现感到非常兴奋，这与我们早期对幼年 ALS 致病变异的研究一致，”该研究的共同主要作者兼 USU 生物化学与分子生物学系主任 Teresa Dunn 博士说。

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