自闭症相关突变抑制内质网关键蛋白的输出

任何曾经陷入交通拥堵的人都可以证明它对您的一天造成的干扰。现在，来自的研究人员发现，与自闭症相关的突变会导致未折叠蛋白质的交通堵塞，从而破坏正常的大脑功能。

在最近发表在《科学报告》上的一项研究中，筑波大学的研究人员揭示了一种名为 Hevin的自闭症相关蛋白的突变会损害其正常的加工和分泌。

迄今为止，已经确定了许多与自闭症谱系障碍相关的基因突变，包括一些遗传突变。然而，在大多数情况下，这些突变的功能影响尚未确定。

“我们之前发现与自闭症密切相关的 Usp15 基因的突变会增加剪接错误的可能性，并通过激活未折叠的蛋白质反应来诱导内质网应激，”Fuminori Tsuruta 教授解释说。“然而，尚不清楚它是如何引起这些影响的。”

为了解决这个问题，研究人员在小鼠大脑中寻找在没有 Usp15 的情况下表现出异常剪接的自闭症相关变异，并发现编码一种叫做 Hevin 的蛋白质的转录本的尾端往往缺乏。有趣的是，Hevin 同一部位的一个突变，称为 EF 手基序，与一个自闭症家族病例有关。

“对 Hevin 缺失突变体和具有单点突变的 Hevin 变体的分析表明，这两种突变体都在内质网中积累，导致未折叠蛋白反应的激活，”Tsuruta 教授说。

重要的是，与家族性自闭症相关的 Hevin 突变的结构模型表明，这种单一的氨基酸取代会触发疏水性氨基酸暴露于表面。这种变化可能会导致结构不稳定并干扰内质网的输出。

“总的来说，我们的研究结果表明，Hevin 中 EF 手基序的完整性对于正确折叠至关重要，而自闭症相关的突变会损害 Hevin 从内质网的输出，”Tsuruta 教授说。

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