脑科学与智能技术卓越中心(CEBSIT)神经科学研究所(ION)刘景宇博士和朱书佳博士领导的联合研究团队揭示了PiT2中的错义突变-loop7 通过影响 PiT2 的磷酸化调节的细胞表面定位导致无机磷酸盐 (Pi) 失调，最终导致原发性家族性脑钙化 (PFBC)。
该研究于 6 月 17 日发表在《神经科学公报》上。
PFBC 是一种遗传性神经退行性疾病，主要特征是基底节和/或其他大脑区域的对称钙化。这种疾病最常见的临床表现包括运动异常、认知障碍、精神症状和头痛。到目前为止，尚未批准用于 PFBC 患者的有效治疗方法。
由 SLC20A2 编码的 PiT2 能够将细胞外 Pi 与 Na+一起转运到细胞中以维持 Pi 稳态。SLC20A2 的功能丧失突变与 PFBC 相关，有人提出 PFBC 是由 Pi 失调引起的。
PiT2 主要由两个 ProDom (PD) 结构域和一个大的细胞内环区 (PiT2-loop7) 组成。PD 域对于 Pi 运输至关重要，但 PiT2-loop7 的作用仍不清楚。
迄今为止，已在 PFBC 患者中鉴定出约 147 个 SLC20A2 突变。尽管这些突变大部分位于 PD 结构域，但在 PiT2-loop7 中已发现一些突变，其中大多数是无义或移码突变，可能由于 C-PD1131 缺失而导致 PFBC。有人提出 PiT2-loop7 域可能不参与 Pi 转运，那么该域中的这些错义突变(p.S283R、p.R382Q、p.T390A、p.H399P 和 p.S434W)如何导致全氟辛烷磺酸?
为了探索这些PiT2-loop7错义突变导致PFBC的详细分子机制，LIU团队选择了PiT2-loop7中的p.T390A和p.S434W以及PD域中的p.S121C和p.S601W作为研究的代表。
放射性 Pi 摄取测定和电生理记录显示 PiT2-loop7 中的错义突变与 PD 结构域中的错义突变相似，可降低 PiT2 的 Pi 转运活性。亲和性测试表明，PiT2-loop7 中的 p.T390A 和 p.S434W 突变不影响 PiT2 的底物结合能力，而 PD 结构域中的 p.S121C 和 p.S601W 突变影响 Pi- 但不影响 PiT2 的底物结合能力。 Na+- 与 PiT2 结合。
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