治疗成人血癌的新基因靶点

北海道大学的科学家们已经确定了用现有药物治疗侵袭性成人白血病的新靶点。研究结果发表在《血液》杂志上。

成人 T 细胞白血病/淋巴瘤 (ATLL) 是一种与病毒感染有关的侵袭性血癌。目前可用的化学疗法对治疗这种疾病并不是特别有效，其长期存活率仅为 20%。已经进行了大量研究来探索这种癌症所涉及的分子途径和基因突变，但这些因患者而异，因此难以开发出有效的治疗方法。

北海道大学血液学家 Masao Nakagawa 及其在、美国和法国的同事使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术灭活了几个 ATLL 细胞系中的数千个基因。他们的目标是查明可以用药物靶向杀死ATLL细胞的基因和途径。该过程导致鉴定出对 ATLL 细胞的存活和增殖至关重要的 1,278 个基因。然后他们将这个数字缩小到九个基因，以进行更详细的研究。

其中，一个基因被证明特别有希望作为药物靶标。CDK6基因编码一种激活细胞增殖的酶。科学家们发现，用一种目前用于治疗乳腺癌的药物(称为 palbociclib)使酶失活，可以阻止细胞分裂并在一些(但不是全部)测试的 ATLL 细胞系中导致细胞死亡。

对药物有抗药性的细胞系有一个名为 TP53 的基因突变，该基因在正常情况下与抑制肿瘤生长和发育有关。这些细胞在用 palbociclib 和突变体 TP53 激活剂处理时死亡;一种目前用于治疗称为骨髓增生异常综合征的血癌的药物。

重要的是，研究人员还发现，将 palbociclib 与用于治疗肾癌和乳腺癌的药物依维莫司联合使用也会杀死 ATLL 细胞，包括那些具有 TP53 突变的细胞。当在移植了 ATLL 肿瘤的小鼠中进行测试时，该药物组合还显着降低了肿瘤的生长，并且副作用最小。依维莫司抑制称为 mTORC1 的蛋白质复合物，它参与细胞生长和增殖的蛋白质合成。

“我们的研究表明 CDK6 是治疗 ATLL 的一个有吸引力的靶点，”Nakagawa 说。“然而，我们还发现，一些 ATLL细胞系中 TP53 功能的丧失导致对 CDK6 抑制剂 palbociclib 的耐药性。鉴于这一发现，研究人员应在未来的 palbociclib 在 ATLL 临床试验中考虑 TP53 的状态。”

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