研究人员揭示帕金森病中的蛋白质聚集

据魁北克拉瓦尔大学的 Abid Oueslati于 3 月 9 日在开放获取期刊《公共科学图书馆生物学》上发表的一项新研究，一种控制帕金森病模型中蛋白质聚集的新系统可能会回答有关该疾病如何开始和传播的长期问题。加拿大和同事。初步结果表明，蛋白质 α-突触核蛋白的聚集在破坏神经元稳态和引发神经方面起着关键作用。

帕金森病是一种神经退行性疾病，临床上以震颤、僵硬和运动减慢为特征，以及许多非运动症状。在受影响的神经元中，可以看到一种称为 α-突触核蛋白的蛋白质分子聚集在一起，形成称为路易体的特征性聚集体。但很难回答 α-突触核蛋白聚集是否有助于疾病的发展或进展，以及它何时可能在毒性疾病级联中起作用，或者这些聚集物是否是其他恶意过程的无辜旁观者，甚至是保护性的。这些元素一直难以确定，部分原因是细胞和动物模型中的聚集在时间或空间上都无法控制。

为了解决这个问题，作者转向了光生物学，这是一种将感兴趣的蛋白质与另一种蛋白质融合的技术，该蛋白质会根据光改变其构象，从而可以选择性地和可逆地操纵目标蛋白质的行为。在这里，作者将 α-突触核蛋白与一种来自芥菜植物的称为隐花色素蛋白 2 的蛋白质融合在一起。他们发现，当正确波长的光照射到芥子蛋白上时，其构象变化会触发其 α-突触核蛋白伴侣的聚集。

形成的聚集体在多个重要方面让人联想到路易体，包括除了在帕金森病患者路易体中发现的 α-突触核蛋白之外，它们还包括其他几种关键蛋白质，并且聚集体中的 α-突触核蛋白采用特征性的 β-突触核蛋白。折叠构象在许多错误折叠蛋白质的疾病中可见。聚集体诱导多个细胞器的错位，正如最近报道的路易体所做的那样。他们还诱导了未附着在隐花色素蛋白上的α-突触核蛋白分子的错误折叠，模仿了在患病大脑和动物模型中观察到的α-突触核蛋白聚集的朊病毒样扩散。

最后，作者将α-突触核蛋白-隐色素融合蛋白的基因直接传递给小鼠，直接进入黑质，这是受帕金森病影响最显着的大脑结构，并通过手术放置了一根光纤以将光传递到靶向细胞。光处理导致 α-突触核蛋白聚集体的形成、神经、下游神经元靶标中钙活性的破坏以及帕金森样运动障碍。

“我们的研究结果表明，这种光生物学系统有可能在模型系统中可靠且可控地诱导路易体状聚集体的形成，以便更好地了解路易体形成和传播的动力学和时间，以及它们对帕金森病发病机制的贡献。疾病，”Oueslati 说。

Oueslati 补充说：“α-突触核蛋白聚集体如何导致帕金森病的神经元损伤?为了帮助解决这个问题，我们开发了一种新的基于光遗传学的实验模型，允许在体内诱导和实时监测α-突触核蛋白聚集。 "

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