肥胖会改变肝细胞的分子结构并修复结构逆转代谢疾病

据哈佛大学陈陈公共卫生学院研究人员领导的一项研究，细胞利用其分子结构来调节其代谢功能，将患病细胞的结构修复到更健康的状态也可以修复新陈代谢。

“慢性代谢疾病，包括肥胖、糖尿病、心血管和肝脏疾病，是全球最大的公共卫生问题，”哈佛陈学院遗传学和代谢学詹姆斯史蒂文斯西蒙斯教授、萨布里乌尔克中心主任 Gökhan Hotamışlıgil 说用于营养、遗传和代谢研究。“我们发现的基本调节机制可用于评估个体对肥胖等疾病状态的易感性或抵抗力，并确定饮食、营养或禁食等哪些步骤将减少、消除或加剧这些我们可以想象一系列针对分子结构的全新治疗策略，类似于修复受损建筑物或防止其恶化。”

该研究于 2022 年 3 月 9 日在线发表在《自然》杂志上。

该研究由 Sabri Ülker 中心的研究人员 Güneş Parlakgül 和 Ana Paula Arruda 领导，将来自健康瘦小鼠的肝脏样本与来自患有脂肪肝疾病的肥胖小鼠的样本进行比较。使用多个计算平台——人工智能、机器学习、深度学习和神经网络——以及使用增强聚焦离子束扫描电子显微镜的高分辨率成像、Parlakgül、Arruda 和霍华德休斯医学研究所的同事对细胞内部的特殊结构(称为细胞器)进行了三维重建，并对来自瘦和肥胖样本的细胞器结构和肝细胞组织进行了比较分析。通过这些分析，研究小组确定肥胖会导致亚细胞分子结构发生巨大变化，特别是在内质网 (ER) 中，这是一种参与蛋白质和脂质产生和形成的细胞器。

然后，该团队使用可以修复可以重塑细胞膜的分子和蛋白质的技术部分恢复了 ER 的结构，这也修复了细胞的新陈代谢。恢复的细胞看起来正常，脂质和葡萄糖代谢得到更好的控制，并且保持无压力并且对刺激更敏感。

“结果非常惊人——当结构得到修复时，细胞的新陈代谢也会得到修复，”Arruda 说。“我们在这里描述的是一种通过调节分子结构来控制新陈代谢的全新方式，这对健康和疾病至关重要。”

这项研究产生的图像也是迄今为止最详细的亚细胞结构可视化，而细胞在其组织环境中仍然完好无损。其他研究人员之前也创造了类似的成像，但主要是在单细胞或培养物中。

“高分辨率成像和基于深度学习的分析帮助我们看到细胞内环境和细胞器结构的结构调节是代谢适应的关键组成部分。针对这种调节可能会为治疗糖尿病和脂肪肝等代谢疾病提供治疗机会疾病，”Parlakgül 说。

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