3月4日一种广泛使用的糖尿病药物如何真正起作用

半个多世纪以来，医生一直在使用药物二甲双胍治疗 2 型糖尿病，但尽管它很流行，但研究人员对其工作原理缺乏清晰的了解。现在，耶鲁大学的研究人员已经阐明了二甲双胍和相关 2 型糖尿病药物背后的机制，并揭穿了之前持有的关于它们如何起作用的理论。该团队包括资深作者 Gerald Shulman 医学博士、医学博士 George R. Cowgill 医学教授(内分泌学)和细胞和分子生理学教授，以及第一作者、舒尔曼实验室的研究生 Traci LaMoia 发表了他们的发现3月1日在PNAS 。

“二甲双胍是治疗糖尿病最常用的药物，”舒尔曼说。“了解它的工作原理很重要，这样我们才有可能开发出更好的药物来治疗 2 型糖尿病。”

对人类的研究表明，二甲双胍抑制糖异生过程，这是肝脏从氨基酸和乳酸等非葡萄糖前体中产生葡萄糖的方式。然而，它是如何做到这一点的一直是个谜。

细胞中的线粒体通过电子传递链产生能量，该链由四种蛋白质复合物组成，通过一系列反应释放能量。大多数科学家以前认为二甲双胍通过抑制复合物 I 起作用，复合物 I 是第一个也是最大的线粒体复合物，可产生氢离子梯度。然而，舒尔曼的研究小组之前已经证明，二甲双胍仅在比通常规定的药理学浓度高得多的药理学浓度下才抑制复合物 I。

为了进一步验证这一假设，研究小组在肝切片和小鼠身上进行了一系列实验。使用一种称为 piercidin A 的复合物 I 抑制剂，他们发现这种机制未能减少肝糖异生。“使用复合物 I 的一种非常特异的抑制剂，我们表明复合物 I 抑制在体外和体内研究中都不会降低血糖，”舒尔曼说。

通过研究取得进展

通过早期的研究，舒尔曼的实验室团队已经确定了线粒体相关酶甘油磷酸脱氢酶的抑制作用，该酶将甘油转化为葡萄糖，这是二甲双胍作用的潜在机制。现在，在当前的研究中，他们能够通过另一系列实验证明，二甲双胍以及相关药物苯乙双胍和加力净，实际上在体外和体内都抑制了甘油转化为葡萄糖，并且它们通过通过抑制复合物 IV 活性的间接机制。

“综合这些研究表明，二甲双胍不会通过抑制复合物 I 的活性来降低血糖，而是通过抑制复合物 IV 的活性来降低血糖，从而抑制磷酸甘油脱氢酶的活性并减少甘油向葡萄糖的转化”舒尔曼说。

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