阿尔茨海默病风险基因改变的神经保护机制

2021年12月30日整理发布：大脑具有针对阿尔茨海默病的天然保护机制，德克萨斯州儿童医院贝勒医学院和合作机构的研究人员发现，与患阿尔茨海默病风险相关的基因变异以可能导致神经退行性疾病的方式干扰保护机制。研究人员还在这种情况的果蝇模型中表明，一种被称为 ABCA1 激动剂的化学物质可以恢复大脑保护机制的某些改变。

该团队揭示了支持活性氧 (ROS) 的证据，它是与炎症和其他过程相关的细胞代谢的天然副产物，是导致神经保护机制破坏的事件的关键参与者。此外，研究人员发现 ROS 与淀粉样蛋白 β(阿尔茨海默病患者大脑中发现的斑块中的主要成分)一起加速了动物模型中的疾病发展。总而言之，这些发现提供了对阿尔茨海默病发展相关因素的新机制见解，支持了遗传和其他细胞水平上的多种改变共同诱发该疾病的观点。该研究发表在美国国家科学院院刊上。

“之前 Lucy Liu 博士在 Hugo Bellen 博士的实验室和同事进行的工作表明，两种脑细胞类型，神经元和神经胶质，共同防止神经，”第一作者，Bellen 博士后助理 Matthew Moulton 博士说。实验室。“在目前的研究中，我们与果蝇和哺乳动物模型合作，研究已知的阿尔茨海默病遗传风险因素是否与扰乱保护机制有关，并深入研究这是如何发生的细节。”

当神经元面临高水平的 ROS 时，神经保护机制就会发挥作用，这会刺激神经元产生丰富的脂质。ROS 水平随着衰老、不同形式的压力或由于遗传因素而增加。ROS 和脂质的结合会产生过氧化脂质，从而破坏细胞健康。神经元试图通过分泌这些脂质来避免损伤，而载脂蛋白(运输脂质的蛋白质)将它们运送到神经胶质细胞。神经胶质将脂质储存在脂滴中，将它们与环境隔离，从而防止它们损伤神经元。

在之前的工作中，研究人员将神经保护机制与阿尔茨海默病最强的遗传风险因素载脂蛋白 APOE4 联系起来。“我们发现 APOE4 实际上无法将脂质转移到神经胶质，而其他两种形式的 APOE，APOE2 和 APOE3，可以有效地进行转移，”贝勒分子和人类遗传学特聘教授 Bellen 说。“使用 APOE4，神经胶质中的脂滴积累显着减少，保护机制失效。APOE4 功能的这种根本差异可能使个体更容易受到 ROS 的破坏性影响，随着年龄的增长而升高。”

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