肝炎药物增加抗生素效力并限制抗生素耐药性

根据纽约大学研究人员在《细胞化学生物学》上发表的一项新研究，FDA 批准的一种丙型肝炎药物可以增加细菌对抗生素的敏感性并降低抗生素耐药性的可能性。这种名为 telaprevir 的药物通过阻断细菌中分子伴侣(在细胞中折叠其他蛋白质的重要​​蛋白质)的功能起作用。

纽约大学化学助理教授、该研究的资深作者塔尼亚·卢波利 (Tania Lupoli) 说：“特拉匹韦是第一个先前临床批准的化合物，它已被证明可以抑制细菌中的分子伴侣功能。”“我们的研究标志着开发小分子伴侣抑制剂的重要一步，该抑制剂可用于细菌以增加抗生素的效力并减缓抗生素耐药性的演变。”

从单细胞细菌到人类，几乎每个生物体的每个细胞中都存在分子伴侣。由于它们在折叠其他蛋白质中的关键作用——以及当蛋白质错误折叠时会发生什么，这会导致细胞毒性——分子伴侣是正在进行的药物发现研究的目标，但研究人员一直在努力寻找可以特异性靶向或结合的小分子给监护人。

在这项研究中，研究人员试图确定可以关闭致病细菌中分子伴侣功能的小分子。以结核分枝杆菌(引起结核病的微生物)为重点，他们筛选了大约 25,000 种化合物(包括 1,300 种已批准的药物)，以识别抑制分枝杆菌中分子伴侣的小分子。

他们找到了一种名为 telaprevir 的抗病毒药物，该药物已被 FDA 批准用于治疗丙型肝炎。在实验室中使用模型分枝杆菌进行的一系列实验中，他们证明了 telaprevir 与分枝杆菌伴侣结合并阻止它们折叠蛋白质的能力。这使得分枝杆菌对抗生素更敏感，包括链霉素，一种常用的抗结核药物。

分子伴侣还可以稳定细胞中引起抗生素耐药性的蛋白质，因此使用特拉匹韦阻断分子伴侣功能降低了分枝杆菌对一线结核病药物利福平的耐药性。减少抗生素耐药性是美国和世界各地的一个主要公共卫生优先事项，因为随着抗生素变得越来越无效，越来越多的感染(包括肺结核)变得越来越难以治疗。

“在未来，我们设想小分子伴侣抑制剂可以与抗生素联合使用，以增强抗生素效力并降低耐药性，”卢波利说。

虽然研究人员很高兴将 telaprevir 鉴定为分子伴侣抑制剂，但他们仍在继续探索数百种 telaprevir 类似物——分子结构相似的化合物——以确定其他化合物是否与分子伴侣更紧密地结合，这是将研究转移到动物的关键因素或临床研究。未来的工作还将探索如何靶向伴侣蛋白抑制剂以仅关闭某些伴侣蛋白——例如，阻断细菌中的伴侣蛋白，而不是人体细胞。

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