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抗体递送技术为胶质母细胞瘤提供免疫疗法并抑制副作用

多机构研究人员成功地将免疫检查点抑制剂 (ICI) 有效地传递到小鼠大脑中,证实了其在治疗原位移植的胶质母细胞瘤 (GBM) 小鼠方面的高效性和特异性。该研究发表在《自然生物医学工程》上。

免疫检查点是免疫系统的正常组成部分,可防止免疫反应过强以致破坏体内健康细胞。当称为 T 细胞的免疫细胞表面的蛋白质识别并结合其他细胞(如某些肿瘤细胞)上的伙伴蛋白质时,免疫检查点就会参与。由于这一发现,京都大学本庄拓教授获得了 2018 年的诺贝尔生理学或医学奖;现在有六种类型的 ICI用于癌症治疗的临床实践。然而,尽管 ICI 对多种癌症显示出优异的疗效,但它们在针对恶性脑肿瘤的临床试验中并未显示出令人满意的疗效。(包括脑转移)。其原因之一是脑肿瘤血管壁形成的血瘤屏障抑制了免疫检查点抑制剂在脑肿瘤中的积累。另一方面,ICI 制剂具有剂量限制性毒性,最终导致危及生命的免疫相关不良事件。

因此,本研究的目标是开发一种有效的技术来增加脑肿瘤中 ICI 的积累,并实现治疗效果和安全性。Avelumab 已被证明在人类和动物中均具有免疫活性,被用作 ICI。由于葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 在脑毛细血管和 GBM 脉管系统上过度表达以支持足够的能量摄取,具有适当配置的葡萄糖分子的 ICI 识别 GBM 脉管系统中的 GLUT1 以促进进入 GBM,积累约 20 倍,如与天然抗体相比。

此外,脑肿瘤部位积聚的ICI量是正常脑组织的33倍,表明脑肿瘤选择性高。利用由 GSH 依赖性酶(例如,谷胱甘肽-S-转移酶)上调的细胞外 GSH 或抗坏血酸水平升高的 GBM 还原环境和缺氧微环境,通过引入二硫化物提高了 Glc-ICIs 的特异性键作为连接器。

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