KLF4如何影响基因表达的新见解

由贝勒医学院研究人员领导的一个团队发现了一种机制，通过该机制，转录因子 KLF4 可以帮助组织染色质，从而影响基因表达。

该研究，发表在杂志自然通信，揭示了KLF4的结合可引起DNA凝结成在称为生物分子缩合过程，其募集其他因素影响基因表达的分离的液相。

“细胞用称为转录因子的蛋白质调节其基因的表达，”共同通讯作者、贝勒丹·邓肯综合癌症中心成员、药理学和化学生物学助理教授Josephine C. Ferreon 博士说。“在目前的研究中，我们专注于主转录因子 KLF4，已知它可以选择性地介导决定细胞命运的基因表达和重编程。”

细胞的遗传信息包装在染色质中，染色质是一种由 DNA 和蛋白质组成的复杂、紧凑、致密的结构。表达特定基因需要基因表达分子机器能够访问那段 DNA。KLF4 等转录因子参与重组染色质以提供通路并促进基因转录，但尚不清楚这是如何实现的。

通过对实验室培养的细胞进行实验，研究人员发现 KLF4 在细胞核中形成小滴，这些小滴可以招募其他转录因子。

“想象一下混合油和水，它们如何形成单独的层或两个液相，”Fereon 说。“当 KLF4 与特定的染色质区域相互作用时，它会形成一种凝聚物——一个单独的液相——优先招募其他有助于打开染色质并介导基因转录的分子。”

其他转录因子通过非结构化蛋白质区域参与生物分子凝聚，但研究人员表明，即使其非结构化区域不存在，KLF4 液滴也会在细胞中形成。相反，KLF4 液滴的形成取决于称为锌指的区域，已知这些区域与 DNA 结合。单分子荧光实验表明，通常连续与一个 DNA 结合的三个 KLF4 锌指可以在两个 DNA 分子之间“架桥”。

“这种涉及锌指和 DNA 的生物分子缩合以前从未见过，”费雷恩说。

“这种生物分子缩合物的形成被称为 CpG 甲基化的 DNA 修饰大大增强，这种变化会影响基因表达，”共同通讯作者、贝勒病理学和免疫学以及药理学和化学生物学副教授Kevin MacKenzie 博士说。“我们的结果表明，DNA 的局部序列及其 CpG 甲基化状态使 KLF4 能够将 DNA 驱动到一个单独的阶段，这有助于在三个维度上组织染色质。”

“数百种人类转录因子包含像 KLF4 中的那些串联锌指，因此这类快速进化的蛋白质可能通过类似的‘桥接’相互作用与染色质组织有关，”MacKenzie 说。

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