预防有毒DNA损伤的新机制为亨廷顿病开辟了治疗途径

作为英国痴呆症研究所研究小组的一部分，伦敦大学学院和剑桥大学的科学家已经确定了一种阻止亨廷顿氏病在细胞中进展的新机制。

研究人员表示，这项发表在Cell Reports 上的突破性研究可能会为目前无法治愈的罕见遗传疾病提供急需的治疗方法。

亨廷顿氏病是一种进行性和破坏性的神经退行性疾病，在英国影响约 10,000 人中的 1 人。

这种疾病是由亨廷顿 (HTT) 基因中称为核苷酸(C、A 和 G)的三个 DNA 块的毒性重复扩增累积引起的，通常被称为重复扩增障碍。这些 CAG 三核苷酸重复序列因滥用细胞机制而扩大，这种机制通常会促进称为“错配修复”的 DNA 修复。这种错配修复的过度使用推动了亨廷顿病的发生和发展。

在这项研究中，研究人员调查了 FAN1(一种 DNA 修复蛋白)的作用，该蛋白在多项遗传研究中已被确定为亨廷顿病的调节剂;然而，影响疾病发作的机制仍然难以捉摸。

使用人类细胞和可以读取 DNA 重复扩增的技术，研究人员发现 FAN1 可以阻止 DNA 错配修复因子的积累以阻止重复扩增，从而减轻患者细胞的毒性。

伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所和英国伦敦大学学院痴呆症研究所的共同主要作者 Rob Goold 博士和博士研究员 Joseph Hamilton 说：“多年来，DNA 修复基因改变亨廷顿病的证据越来越多。我们表明新机制仍在等待发现，这对患者来说是个好消息。”

可以模拟或加强(增强)FAN1 对错配修复的抑制的药物将改变病程。该团队目前正与位于剑桥附近的 Babraham 研究园区的生物技术公司 Adrestia Therapeutics 合作，将这些发现转化为针对英国和全球大量患者的治疗方法。

该研究的资深作者、伦敦大学学院亨廷顿病中心、伦敦大学学院皇后广场神经病学研究所和伦敦大学学院英国痴呆症研究所所长 Sarah Tabrizi 教授表示：“我们的下一步是确定这种相互作用在更多生理模型中的重要性。并检查它是否在治疗上易于处理。我们现在正在与主要的制药合作伙伴合作，尝试开发针对这种机制的疗法，并且有朝一日可能会到达诊所。”

联合资深作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的 Gabriel Balmus 博士说：“目前有 50 多种 CAG 重复扩增障碍无法治愈。如果可行，该领域表明由此产生的疗法不仅可以应用于亨廷顿氏病，但所有其他重复扩张障碍。”

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