缺氧如何影响胰腺癌的空间基因表达变异

癌细胞已经进化出无数支持其不受控制的生长的机制。在实体组织肿瘤的情况下，由细胞外成分和肿瘤周围的条件组成的肿瘤微环境对于决定癌细胞的命运至关重要。“缺氧”或氧气供应减少的状态是几种实体瘤的共同特征，并且与侵袭、进展和耐药性增加有关，从而使癌症治疗更具挑战性。

一种能够很好地适应缺氧的实体瘤是 PDAC，这是一种侵袭性的胰腺癌。它是癌症相关死亡的最常见原因之一，存活率极低。由于特定的基因表达谱赋予了有利于肿瘤生长的不同特性，了解肿瘤内变异将阐明 PDAC 发病机制背后的复杂分子机制。虽然对肿瘤组织的传统测序研究可以深入了解肿瘤的基因表达模式，但它们并没有阐明肿瘤不同区域的空间差异，也称为“肿瘤内异质性”。此外，缺氧对这种变异的影响仍然知之甚少。

现在，天津医科大学肿瘤研究所和医院(中国)的研究人员使用“空间转录组学”(ST)在了解缺氧诱导的 PDAC 基因表达变异方面更进了一步。该技术能够对肿瘤的各个区域进行测序。在解释他们发表在癌症生物学与医学上的工作背后的动机时，通讯作者郝继辉教授和孙宝存说：“由于缺乏有效的治疗方法，许多 PDAC 患者最终死于该疾病 。治疗引起的缺氧会引发癌细胞的有害变化;然而，直到现在还没有研究这些变化的空间分布。”

研究人员首先开发了一种“异种移植”小鼠模型，将人类 PDAC 移植到动物的缺血后肢(缺乏血液供应，导致缺氧状态)。收获肿瘤并切成不同的切片，对应于肿瘤的不同区域。然后对这些切片进行处理并连接到“捕获区域”，其中包含对不同基因和互补转录本具有特异性的核苷酸探针。这些载玻片在反应室中进一步孵育，用于扩增和制备测序文库。接下来，进行了一种称为“RNA 测序”的技术，以识别从缺氧条件与对照中分离的肿瘤中的差异基因表达模式。获得的数据被分为缺氧组和对照组的特定集群，

有趣的是，与缺氧亚组相比，控制亚组中涉及细胞周期、增殖、迁移和转移的基因上调。除了与应激反应、代谢和正常胰腺功能相关的基因外，从肿瘤侵袭性前沿分离出的一个主要缺氧亚组与这些特征相关。值得注意的是，缺氧相关基因的表达在亚组之间是可变的，突出了它们与特定癌症相关特征的关联。这表明在缺氧条件下，癌细胞的某些亚群继续存活并对缺氧压力具有弹性。

研究人员通过将表达模式与患者预后相关联，进一步验证了他们发现的临床相关性。缺氧基因表达模式确实与较差的预后相关。他们的研究结果还表明，“PI3K”信号通路参与了最具侵略性的缺氧亚组。因此，具有该亚组基因特征的肿瘤可能对 PI3K 抑制剂治疗有反应。

总体而言，该研究强调缺氧在 PDAC 的肿瘤内异质性中起着重要作用，并阐明了 PDAC 的空间分子变异。了解 PDAC 的分子图谱可以促进未来靶向治疗的设计。

在描述他们发现的临床意义时，郝继辉教授和孙宝存教授总结道：“我们的结果结合了 PDAC 的组织学和转录组学变异，揭示了一些耐药机制和胰腺癌治疗的潜在治疗靶点。”

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