科学家发现在基因转录和巨噬细胞功能激活中起关键作用的分子机制

作为组蛋白H2A家族中最大的变体，macroH2A由于其独特的连接体和大结构域而在X染色体失活、胚胎发育、细胞代谢和肿瘤发生等过程中发挥重要的调控作用。

组蛋白伴侣促进染色质转录(FACT)能够清除染色质特定位置上的macroH2A，从而激活基因转录。但macroH2A通过FACT调控基因表达的核心机制仍需进一步阐明。

中国科学院生物物理研究所李伟研究员和首都医科大学陈平教授合作研究首次揭示了组蛋白变体macroH2A通过关键的S139位点调控FACT核小体维持功能的分子机制。

研究确定该机制在基因转录激活和巨噬细胞功能激活中起关键作用。

研究人员利用体外核小体组装系统，结合自主研发的高时空分辨率单核小体磁镊，分析了macroH2A的宏结构域和连接结构域对核小体稳定性和结构动力学的影响。

利用磁镊，可以精确表征 FACT 与 macroH2A 核小体之间的相互作用。图片来源：李伟团队

结果表明，macroH2A 促进 FACT 结合，显著降低核小体的稳定性，并介导核小体中 macroH2A 的消耗。

进一步研究发现，macroH2A的S139位点是调控FACT与macroH2A相互作用的关键位点，在巨噬细胞中，macroH2A的S139位点发生突变可重塑其在染色质上的定位，从而改变巨噬细胞内的基因表达水平。

该研究结合多种技术方法，揭示了FACT在介导macroH2A从核小体清除过程中的关键作用，最终确定了macroH2A连接区域中的S139是调控FACT复合物与macroH2A相互作用的重要位点。

该工作首次在分子水平上阐明了FACT复合物与变体macroH2A相互作用的机制，为深入研究二者在基因转录调控中的相互作用提供了理论基础，也为理解macroH2A与FACT在调控巨噬细胞功能中的作用提供了思路。

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