世界上最强大的抗真菌化学物质导致真菌病原体自毁

科学家发现，世界上使用最广泛的一类抗真菌剂会导致病原体自毁。埃克塞特大学领导的这项研究可能有助于改善保护食品安全和人类生命的方法。

真菌病害导致全球农作物损失高达四分之一。真菌病害还对人类构成威胁，对免疫系统较弱的人而言，甚至可能是致命的。

我们对抗真菌植物疾病的最强武器是唑类杀菌剂。这些化学产品占全球农业杀菌剂市场的四分之一，每年价值超过 38 亿美元。抗真菌唑类还被广泛用于治疗可能对人类致命的致病真菌，这增加了它们在我们控制真菌疾病的努力中的重要性。

唑类化合物靶向病原体细胞中产生胆固醇样分子(称为麦角固醇)的酶。麦角固醇是细胞生物膜的重要组成部分。唑类化合物会消耗麦角固醇，从而杀死病原体细胞。然而，尽管唑类化合物非常重要，但科学家对病原体死亡的真正原因知之甚少。

在《自然通讯》杂志发表的一项新研究中，埃克塞特大学的科学家发现了唑类化合物杀死致病真菌的细胞机制。该论文的标题为“唑类化合物激活农作物致病真菌中的 I 型和 II 型程序性细胞死亡途径”。埃克塞特大学的马丁·舒斯特博士和斯里达尔·基拉鲁博士是该论文的共同作者。

由 Gero Steinberg 教授领导的研究小组将活细胞成像方法和分子遗传学相结合，以了解为何抑制麦角固醇合成会导致作物致病真菌 Zymoseptoria tritic (Z. tritici) 细胞死亡。这种真菌会导致小麦叶斑病，这是一种温带气候下的严重疾病，估计仅在英国，由于收成损失和杀菌剂喷洒，每年造成的损失就超过 3 亿美元。

埃克塞特研究小组观察了活的小麦细胞，用农用唑处理它们，并分析了细胞的反应。他们表明，以前认为唑类药物通过穿孔外细胞膜杀死病原体细胞的观点并不适用。相反，他们发现唑类药物诱导的麦角固醇减少会增加细胞线粒体的活性，线粒体是细胞的“动力源”，需要产生驱动病原体细胞所有代谢过程的细胞燃料。

虽然产生更多“燃料”本身并不有害，但这一过程会导致更多有毒副产物的形成。这些副产物在病原体细胞中启动一种“”程序，即细胞凋亡。此外，麦角固醇水平降低还会触发第二条“自毁”途径，导致细胞吞噬自己的细胞核和其他重要细胞器——这一过程称为巨自噬。作者表明，这两种细胞死亡途径都是唑类致死活性的基础。他们得出结论，唑类通过启动自毁促使真菌病原体“”。

作者在稻瘟病真菌 Magnaporthe oryzae 中发现了唑类杀死病原体细胞的相同机制。这种真菌引起的疾病杀死了多达 30% 的水稻，而水稻是全球 35 亿多人口的基本粮食作物。该团队还测试了其他针对麦角固醇生物合成的临床相关抗真菌药物，包括特比萘芬、托氟酯和氟康唑。所有这些药物都在病原体细胞中引发了相同的反应，表明细胞是麦角固醇生物合成抑制剂的普遍后果。

论文第一作者、埃克塞特大学细胞生物学系主任兼生物成像中心主任 Gero Steinberg 教授表示：“我们的研究结果改写了人们对唑类药物如何杀死真菌病原体的普遍理解。我们发现唑类药物会触发细胞‘’程序，导致病原体自我毁灭。这种细胞反应发生在治疗两天后，表明细胞在接触唑类药物一段时间后会达到‘无法挽回的地步’。不幸的是，这让病原体有时间对唑类药物产生耐药性，这也解释了为什么唑类药物在真菌病原体中耐药性不断增强，这意味着它们更有可能无法杀死农作物和人类的病原体。

“我们的研究揭示了我们最广泛使用的化学控制剂在世界各地农作物和人类病原体中的活性。我们希望我们的研究结果能够被证明有助于优化控制策略，从而拯救生命并确保未来的粮食安全。”

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