重新利用的蛋白酶控制重要的信号分子激活蛋白

细胞之间的有效通信对于许多生物过程至关重要，例如招募免疫细胞来对抗疾病。至少 80 种信号分子(包括肿瘤坏死因子和表皮生长因子)的快速释放是由一种名为 ADAM17 的膜结合蛋白酶控制的。

该过程涉及 ADAM17 将信号分子从细胞膜中的前体形式中裂解(脱落)。 “伪蛋白酶”iRhom2 有助于 ADAM17 的成熟和运输。然而，由于缺乏结构洞察力，这一过程背后的机制尚不清楚。

来自圣裘德儿童研究医院和牛津大学的科学家今天在《分子细胞》杂志上发表文章，利用冷冻电子显微镜揭示了人类 ADAM17/iRhom2 复合物在活性和非活性状态下的一系列结构。这些结构表明 iRhom2 充当 ADAM17 生命周期的看门人，与控制 ADAM17 活性的关键区域相互作用。

这项研究还为药物设计提供了潜在的途径，用于对抗慢性炎症和自身免疫失调等疾病。“我们认为有可能设计出直接针对 iRhom2 而不是 ADAM17 的小分子，或者针对 iRhom2 和 ADAM17 之间的界面，”共同通讯作者、圣犹达结构生物学系博士 Chia-Hsueh Lee 说道。

已失活的蛋白酶重获新生

iRhom2 是一种假蛋白酶：它具有菱形蛋白酶家族的所有结构特征，但缺乏蛋白酶所特有的切割蛋白质的能力。然而，就像老狗学会新把戏一样，iRhom2 在 ADAM17 的支架和运输中发挥着新的作用。

结构研究显示，iRhom2 对 ADAM17 功能的影响始于两种蛋白质的初始合成。“内质网是 ADAM17 和 iRhom2 的合成场所，在这个阶段，它们形成一个复合物，”Lee 解释道。然后，iRhom2 促进 ADAM17 穿梭到高尔基体进行成熟，在此，Lee 的结构测试了之前认为 iRhom2 仅作为“被动支架”的概念。

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