T细胞耗竭的分子基础

我们能存活到成年的原因之一是细胞杀伤性 T 细胞通常会识别并消除癌细胞或病原体感染的细胞。但是，被召唤到肿瘤或感染部位的免疫细胞长期过度活跃可能会使它们无力消灭入侵者，这种细胞状态免疫学家称之为“疲惫”。幸运的是，癌症研究人员正在设计有效的免疫疗法来对抗疲劳并重新激励免疫细胞根除患者的肿瘤。

为了支持这些方法，拉霍亚过敏和免疫学研究所 (LJI) 的科学家 Anjana Rao 博士和 Patrick Hogan 博士正在研究当免疫细胞衰退时哪些基因会被激活。他们的新研究发表在本周的《美国国家科学院院刊》网络版上，首先报告说，耗尽的T 细胞的 DNA 结构与正常细胞不同。这一发现促使他们编制了一份候选 DNA 结合蛋白的更新列表，这些蛋白可能会驱动免疫细胞的衰竭程序。这项工作为研究人员提供了可以作为下一代免疫疗法一部分的额外因素。

“免疫疗法在患者中显示出真正的有效性，但在某些情况下，有效性是短暂的。”信号和基因表达部门的教授、研究作者霍根说。 “为了继续在临床上取得真正的进步，我们必须不断完善这些方法。我们做到这一点的一种方法是了解肿瘤如何阻止免疫细胞完成其工作。”

为了观察 T 细胞如何在肿瘤环境中失去动力，研究小组准备了两个基因工程 T 细胞群：一个测试组可以识别肿瘤抗原，因此可以通过长期暴露于肿瘤(疲劳)而使其失去功能。组)，以及由于不识别任何肿瘤抗原而保持功能的对照组。这让他们能够比较疲惫的 T 细胞和完全有能力的 T 细胞在分子上出现的问题。

他们通过将 T 细胞注射到患有黑色素瘤的模型小鼠中来监测每个测试组在真实肿瘤中的表现。两个群体都聚集在肿瘤中，但随着时间的推移，衰竭组的细胞开始表现出高水平的“衰竭标记”(如预期)，因为它们受到肿瘤抗原的过度刺激。这些标记物中包括 PD-1，这是一种分子坏分子，因阻断 T 细胞的细胞杀伤能力而臭名昭著(例如，PD-1 抑制剂在两年前被证明对某些形式的转移性黑色素瘤有效，因此登上了新闻头条)。相比之下，该小组从肿瘤中恢复的对照 T 细胞显示出低得多的耗竭标记水平，仅仅是因为它们没有感知到肿瘤。下一步是识别精疲力竭组中开启的基因并确定这是如何发生的。

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