A急性髓系白血病(AML)是一种致命的疾病，给治疗带来了独特的挑战。癌性造血干细胞和祖细胞(HSPC)可以使用嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法进行治疗，但不是以靶向方式进行;这些疗法识别的AML标记物也由健康的HSPC和分化的骨髓细胞表达。这使得目前的治疗方法无法选择性地杀死癌细胞，从而导致显着的毒性并阻碍HSPC移植的成功。1
在《自然》杂志上发表的一项研究中，丹娜法伯癌症研究所和哈佛医学院的研究人员解决了这一关键障碍。2编辑健康供体HSPC表面表达的受体的特定表位，使细胞对CART细胞疗法产生耐药性。
“在这项研究之前，人们并没有很好地了解是否有可能仅通过蛋白质胞外结构域中的一个氨基酸变化来消除治疗性抗体或CART细胞的结合，”丹纳大学的血液学家兼合著者GabrieleCasirati说道。-法伯癌症研究所。“这是我们的主要发现之一。”
Casirati和他的同事选择了目前CART细胞疗法靶向的三种特征明确的AML表面标志物：FMS样酪氨酸激酶3(FLT3/CD135)、KIT(CD117)和IL-3受体的α亚基(IL-3RA;也称为CD123)。这些蛋白质与几乎所有AML病例相关，它们在AML细胞上的过度表达与复发和低存活率相关，但它们也在造血各个阶段的健康细胞中表达。
研究小组广泛筛选了细胞中编码表面标记的基因中可能的突变位点。他们希望找到阻止CART细胞的抗体部分与其结合的位点，同时又不干扰该基因的其他关键细胞功能。
对于每个基因，他们确定了几个这样可能的突变位点。“我们很幸运，至少其中一些突变可以通过腺嘌呤碱基编辑插入，”卡西拉蒂解释道。“我们尝试了传统的基于核酸酶的编辑，但避免双链断裂是[安全]的根本，所以我想采用毒性最小的基因编辑技术。”
利用这些信息，研究小组对健康人类HSPC中的表位进行了腺嘌呤碱基编辑，创建了每个受体的隐形版本。3在体外试验中，虽然大多数未经编辑的HSPC被针对标记物的CART细胞杀死，但表位编辑的细胞却存活了下来。每个经过编辑的细胞系也保持其干性和分化能力。
为了最大限度地减少肿瘤逃逸的机会并防止复发，CART细胞疗法可以针对多种AML标记物。这导致该团队产生了表达多个编辑表位的细胞。卡西拉蒂强调，多重编辑的成功是该论文的一个重要发现;他和他的团队利用小鼠模型发现，双编辑的FLT3和CD123HSPC在针对这两种标记物的双特异性CART细胞疗法的存在下能够存活。这种方法完全消除了测试组织中的AML细胞。
“这篇论文在对这些造血干细胞和祖细胞进行表位编辑方面是最先进的，仍将保留其正常的造血功能，”韦恩州立大学的儿科肿瘤学家JeffreyTaub说，他没有参与这项研究。这个调查。“当然，就能够通过免疫疗法同时针对AML的多个基因而言，这比仅针对一个基因要有效得多。”
卡西拉蒂表示，这项研究的意义远远超出了AML的治疗范围。“从更广泛的意义上来说，[我们的工作]是最早展示我们如何操纵健康组织以赋予它们新功能的论文之一，”他总结道。
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