FDA拒绝Reata慢性肾病药物申请

FDA拒绝了ReataPharmaceuticals的巴多索隆甲基(“巴多索隆”)的新药申请(NDA)，用于治疗由阿尔波特综合征引起的慢性肾病(CKD)患者。

根据积极的临床数据读数，Bardoxolone是Reata的两种药物之一，这两种药物推动该公司股价在2019年和2020年飙升至81%，导致人们猜测该公司将被安进收购。

尽管Reata股价在今天开盘(东部时间上午9:30)下跌10%，至23.49美元，但投资者随后对该股进行反弹，导致该股在交易结束时再次飙升25%，至32.74美元，尽管报告称2021年净亏损为2.97386亿美元，而2020年净亏损为2.47752亿美元。

该公司公布的第四季度每股收益为2.35美元，高于分析师一致预测的2.31美元，投资者似乎对此感到放心，并表示截至2021年12月31日，其现金和现金等价物为5.903亿美元，将使其能够通过以下方式为运营提供资金：到2024年底，这一数字仍低于一年前的8.182亿美元。

Reata周五晚些时候承认FDA已向其发送了一份完整回复函(CRL)，表明其无法批准巴多索隆新药申请，该公司股价下跌，然后重新上涨。

“根据审查，FDA得出的结论是，它不认为提交的数据表明巴多索龙能够有效减缓阿尔波特综合征患者的肾功能丧失并降低进展为肾衰竭的风险，并要求提供更多数据支持巴多索隆的有效性和安全性，”雷塔在一份声明中说。

该机构的结论是在FDA心血管和肾脏药物咨询委员会于2021年12月8日一致建议反对批准bardoxolone近三个月后得出的。该委员会对Reata提供的证据是否表明bardoxolone能有效减缓CKD进展投了反对票。阿尔波特综合征患者——并且其益处大于风险。

FDA工作人员在会前简报文件中对III期CARDINAL试验的设计提出了质疑，特别是它是否充分评估了巴多索隆对肾脏疾病进展的影响，以及它区分可逆药效学效应和减缓疾病进展的作用。

工作人员还对该研究的估计肾小球滤过率(eGFR)治疗结束测量、清除期长度和巴多索隆的安全性(特别是增加尿白蛋白与肌酐比率、增加血压和减轻体重)提出了疑问。

“考虑到负面简报文件以及在唯一投票问题上一致投票反对巴多索龙，这一结果并不完全令人惊讶，”罕见疾病高级董事总经理兼SVBLeerink高级研究分析师JosephP.Schwartz在一份研究报告中写道。

他指出，Reata继续在常染色体显性多囊肾病患者的III期FALCON试验(NCT03918447)中研究巴多索隆。该公司已提交方案修正案，将试验的主要终点更改为第108周(之前为第52周)治疗结束后eGFR相对于基线的变化。样本量从550名患者增加到850名患者;目前已有超过500名患者入组。

根据Reata的说法，FDA在其CRL中表示，巴多索龙的问题“可以通过提供有效性证据来解决，其中包括来自充分且良好对照研究的证据，该研究显示对患者肾功能丧失率具有临床相关影响阿尔波特综合征，或者对临床结果的影响(即捕捉阿尔波特综合征患者感觉、功能或生存的终点)。”

“此外，FDA表示，我们需要解决巴多索隆是否对QT间期(一种心电图测量方法，计算为从Q波开始到T波结束的时间)具有临床相关影响，并表明巴多索隆已证实的临床益处大于其风险，”Reata补充道。

“我们计划与FDA密切合作，将这种重要的药物带给美国患者，”Reata补充道。

“非常失望”

Reata董事长兼首席执行官J.WarrenHuff补充道：“这一结果对我们公司以及参与我们针对Alport综合征患者的巴多索龙开发项目的许多患者、家属和研究人员来说是非常令人失望的。”“我们将继续与FDA合作，确认我们奥尔波特综合症项目的下一步行动。”

Huff在2020年1月接受GENEdge采访时解释了巴多索龙的设计原理：

“我们的药理学非常有趣的是它可以治疗疾病的炎症基础;它不能治疗血压，”赫夫解释道。“这些患者都在服用降压药物，以实现最佳的血压控制。我们的药物可以治疗线粒体功能障碍，从而驱动肾脏的炎症过程。当我们给予它时，我们看到他们的肾小球滤过率(GFR)迅速恢复。与安慰剂相比，这一点得以维持。”

2019年11月，Reata报告了一项为期两年的研究的一年数据，显示服用巴多索隆的患者在第48周时的GFR改善了约+5、4.5或5分，而服用巴多索隆的患者的GFR则降低了4.5至5分。患者随机接受安慰剂。

一年后的2020年11月，Reata报告了III期CARDINAL试验(NCT03019185)的第二年积极数据，显示在第100周时，接受巴多索​​隆治疗的意向治疗(ITT)患者与安慰剂相比，在eGFR相对于基线的平均变化为7.7mL/min/1.73m2。在第104周(治疗第二年最后一次给药后4周)，接受巴多索​​隆治疗的ITT人群中的患者与安慰剂相比，eGFR相对于基线的平均变化为4.3mL/min/1.73m2，显示出统计学上显着的改善。

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