基因剪刀找到睾丸癌治疗的靶标

波恩大学医院 (UKB) 的研究人员现已能够阐明睾丸癌中顺铂耐药的潜在机制。使用 CRISPR 基因剪刀，他们将 NAE1 基因确定为其驱动程序。通过添加NAE1抑制剂MLN4924来抑制这种耐药介质，不仅恢复了顺铂的作用，而且对肿瘤细胞具有额外的杀伤作用。该研究结果现已发表在英国癌症杂志上。

睾丸癌，也称为睾丸生殖细胞肿瘤 (TGCT)，是年轻男性中最常见的癌症类型。当用顺铂治疗时，肿瘤细胞停止生长并死亡。这是因为细胞抑制药物会对遗传信息的载体 DNA 造成损害，从而使细胞周期停止。

“发出警报信号‘注意，修理，不要再分开’。”要做到这一点，细胞需要除其他外，所谓的肿瘤抑制基因，这些基因恰恰可以阻止这种损伤，并且在修复之前不会释放细胞生长，”病理学研究所的 Hubert Schorle 教授说在英国广播公司。对于睾丸癌，这种化学疗法治愈的机会特别高。然而，在一些患者中，肿瘤会产生顺铂耐药性，这与生存率降低有关。

过度活跃的基因 NAE1 解除了细胞分裂的刹车

为了弄清睾丸癌顺铂耐药的原因，波恩研究小组使用了 CRISPR 基因剪刀。他们用它们在睾丸癌细胞中激活每个基因一次。然后，他们用顺铂处理转基因细胞培养物，并挑出那些存活下来的细胞，而在这些细胞中，细胞抑制药物不再有效。

“通过分析这些细胞的 DNA，我们发现了基因剪刀活跃的位置，并能够识别出导致顺铂耐药的基因。除了已知的顺铂耐药基因外，令我们惊讶的是，我们还发现了 NAE1 基因，即调节剂neddylation 级联，”第一作者 Kai Funke 博士说。Schorle教授的学生。

细胞必须能够精确控制不同蛋白质的类型和数量。除了调节蛋白质的产生外，控制蛋白质的靶向降解也很重要。在这里，neddylation 级联标记了注定要降解的蛋白质。

“在存在 DNA 损伤的情况下作为细胞生长制动器的肿瘤抑制蛋白似乎是 neddylation 的重要目标。因此，当 neddylation 级联过度活跃时，它们会更大程度地降解并且它们的制动效果会提升由于基因 NAE1 上调，”Schorle 教授解释说，他也是波恩大学跨学科研究领域 (TRA)“生命与健康”的成员。

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