研究人员在肥胖小鼠肝脏中发现防止过量脂质积累的保护因子

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，俗称脂肪肝病，是肥胖人群中常见的一种常见病。肝脏中的高脂肪含量是有害的，因为它与糖尿病、高血压和肝癌等严重的健康问题密切相关。大学(港大)理学院生物科学学院助理教授陈志斌博士领导的研究小组，发现了一种针对这种疾病的新保护机制。研究结果最近发表在世界领先的科学杂志《肝病学》上。

肝脏是协调人体整体葡萄糖和脂肪代谢的重要器官。肝脏中脂肪代谢的中断最终会导致高血糖和高脂血症，这些都是发展为糖尿病、高脂血症和肝癌的重要危险因素。据预测，NAFLD 患者的数量将从 2015 年的 8000 万增加到 2030 年的 1 亿。虽然肝脏中脂肪堆积的结果已经确定，但尚不清楚肝脏是否具有任何防御机制来对抗损害。

为了回答这个问题，Chan 博士的团队检查了高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中基因的表达，发现一种蛋白质 SH3 结构域结合激酶 (SBK1) 在肥胖小鼠的肝脏中完全升高。SBK1 是一种蛋白激酶，于 2001 年首次发现，但尚未进行后续研究以确定其在哺乳动物中的功能。因此，这种新型蛋白质的功能仍然未知。

陈博士的团队首次发现脂肪酸积累是小鼠肝脏中 SBK1 的诱导物。他们还观察到，肝脏中没有 SBK1 基因的小鼠，称为“LSKO(肝脏特异性 SBK1 敲除)”小鼠，在该组织中具有较高的脂质积累和纤维化。此外，LSKO 小鼠表现出不受控制的肝葡萄糖输出和更高的血糖水平，并且对胰岛素刺激的敏感性低于对照组，这是糖尿病发展的有力指标。

除了动物研究，陈博士的团队还利用培养细胞模型来回答SBK1基因如何控制肝脏脂质代谢的问题。他们发现 SBK1 磷酸化并增强了 Nur77 的活性，Nur77 是一种在肝细胞中控制脂肪酸摄取和脂质合成的成熟转录因子。当肝细胞中的 SBK1 蛋白活性被消除时，它们会吸收更多的脂肪酸并产生过多的脂质积累，从而干扰胰岛素信号传导。令人惊讶的是，另一种代谢激素在培养的肝细胞和 LSKO 小鼠中，当 SBK1 蛋白被消除时，肝细胞中的成纤维细胞生长因子 21 (FGF21) 也会减少。由于 FGF21 是来自肝脏的一种重要激素，可与其他外周器官(如白色脂肪组织)进行通讯，因此 LSKO 肝脏中 FGF21 激素产生的减少会损害肝脏与其他器官之间的通讯，导致其他组织产生胰岛素抵抗.

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