研究人员解决了与血癌出现有关的大信号蛋白的结构

由斯坦福大学路德维希中心的克里斯托弗·加西亚领导的研究人员已经解决了长期寻找的一种大型信号蛋白的结构，该蛋白参与对感染、炎症、免疫细胞的产生以及突变失调的反应——已知血癌的出现作为骨髓增生性肿瘤。该结构发表在《科学》杂志上，揭示了这种蛋白质 Janus 激酶 (JAK) 传递由称为细胞因子的免疫细胞生长因子发送的信号的机制。

JAK 如何传递细胞因子信号的问题已经存在了 25 年，并且一直是我们理解细胞信号传导的一个巨大缺失环节。但这不仅仅是基础科学发现。该结构还告诉我们突变的 JAK 是如何工作的，以及它是如何导致血癌的。”

Christopher Garcia，斯坦福大学路德维希中心

该结构信息对开发治疗骨髓增生性肿瘤的新药具有直接意义，目前治疗的药物通常被称为“jakinibs”，靶向所有 JAK 蛋白，而不仅仅是驱动癌症的突变体。JAK 蛋白的这种广泛靶向会导致副作用，包括贫血和血小板减少症，这是一种凝血障碍。

“我们的 JAK 结构模型为我们提供了如何制造突变选择性药物来治疗这些癌症的原子蓝图，”加西亚说。“这是导致转化见解的基本发现生物学的本质。”

细胞因子通过细胞表面的受体发出信号，这些受体穿过细胞的外膜进入细胞质。每个受体在其细胞质尾部上都有一个处于非活性状态的 JAK 蛋白。每个细胞因子蛋白结合其中两个受体，将它们附着的 JAK 拉在一起。

“当 JAK 靠近在一起时，它们会相互激活，”加西亚解释道。“那是让信号引擎运行的激活复合体。”

每个 JAK 磷酸化 - 或添加磷酸盐分子 - 到其伴侣的特定位置。如此激活后，JAK 会磷酸化它们所附着的细胞因子受体，从而将一种称为 STAT 的蛋白质吸引到复合​​物中。正是这种复合物传递细胞因子的生长促进信号。

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