研究发现与 ALS 相关的运动神经元毒素

一个国际研究小组发现，在患有肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD) 的人中，被称为星形胶质细胞的神经细胞释放的无机多磷酸盐会导致运动神经元死亡，这是这些疾病的特征。这项研究由 UMass Chan 神经病学副教授、智利安德烈斯贝洛大学教授 Brigitte van Zundert 博士完成;Robert H. Brown Jr., DPhil, MD, 神经学教授及其同事本周出现在Neuron 杂志上。

“我们对这些早期结果感到鼓舞，”Leo P. 和 Theresa M. LaChance 医学研究主席布朗博士说。“这些发现为 ALS 发病机制提供了一个全新的视角，为疾病生物标志物和治疗靶点提出了令人兴奋的假设和可能性。”

ALS 和 FTD 的特点是脊髓和额叶运动神经元的退化，但这种神经毒性的原因仍然难以捉摸。虽然在识别导致这些神经退行性疾病的基因突变方面取得了很大进展，但绝大多数病例没有可识别的基因突变。遗传变化如何影响神经元，以及有毒因素的可能影响，也仍然难以捉摸。

先前的研究表明，星形胶质细胞——大脑和脊髓中的神经胶质细胞——可能会释放一种或多种导致运动神经元死亡的毒性因子。Neuron研究提供的证据表明，有害的神经毒性因子是一种常见的无机多磷酸盐，发现它由小鼠和人类星形胶质细胞在具有一系列 ALS/FTD 相关突变(包括 SOD1、TARDBP 和 C9ORF72)的细胞中释放。

这种称为polyP的毒性因子是一种普遍存在的带负电荷的无机生物聚合物，存在于从细菌到哺乳动物的所有生物体的细胞中。这些多磷酸盐在细胞中发挥多种功能：能量储存、膜通道形成、基因活性控制、酶调节和应激反应。

“我们研究中最大的惊喜是，毒性因子不是一种新的或稀有的蛋白质或肽，而是一种非常简单的无机分子，它存在于自然界每一种被测试的细胞类型中，并且在超过 30 亿年的进化过程中得以保存， ”神经元研究的通讯作者 van Zundert 博士说。

该研究的一个重要发现是，来自家族性和散发性 ALS 病例的人脑脊液样本显示 polyP 浓度增加。

“研究表明，脊髓神经元暴露于 polyP 再现了来自 ALS 星形胶质细胞培养物的介质的毒性作用，导致过度兴奋，增加 Ca2+ 流入神经元和增强运动神经元死亡，”van Zundert 说。

此外，van Zundert、Brown 及其同事发现，运动神经元可以通过降低 polyP 水平从星形胶质细胞毒性中解救出来。

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