3月2日脂质在阿尔茨海默病发展中的作用

大脑中的神经元与许多其他细胞类型共存并依赖它们来正常运作。星形胶质细胞因其星形而得名，它在多功能蛋白 APOE 的帮助下通过喂养和解毒来确保神经元的存活。这种蛋白质的三种形式之一，APOE4，显着增加了患阿尔茨海默病的风险，但其作用机制尚不清楚。日内瓦大学 (UNIGE)、欧洲分子生物学实验室 (EMBL)、苏黎世大学和制药公司艾伯维 (AbbVie) 之间的合作发现了一种潜在的机制：APOE4 远非停止发挥作用，反而更有效率。通过触发星形胶质细胞的脂质分泌，它会导致对神经元有害的潜在有毒脂质的积累，因此可能有助于阿尔茨海默病的发展。这些结果发表在期刊上Cell Reports揭示了一种影响全球近 5000 万人的疾病的神经退行性机制。

大量存在于大脑中的星形胶质细胞具有重要的保护功能。这些细胞分泌载脂蛋白 E(或 APOE)，这是一种小蛋白质，可形成含有脂质和维生素的颗粒来喂养神经元。它还通过让神经元摆脱“脂质废物”来解毒，如果不去除这些“脂质废物”可能会变得有害。由于神经元无法自行消除这种废物，APOE 开始发挥作用来收集它并将其带回被破坏的星形胶质细胞。

编码 APOE 的基因存在于人类中的三种常见变异中：APOE2，存在于 8% 的人口中，APOE3，最常见，和 APOE4，存在于近 15% 的人中，并增加患阿尔茨海默病的风险十倍。“APOE4 显着增加阿尔茨海默病风险的原因尚不清楚，”UNIGE 医学院细胞生理学和代谢系教授、Louis-Jeantet 基金会主席 Anne-Claude Gavin 解释说，他与艾伯维神经科学发现的研究员和生物学领域负责人 Viktor Lakics 一起指导了这项研究。APOE4功能障碍背后的机制是什么?最重要的是，它们可以作为预防或治疗的基础吗?要回答这些问题，

一种太有效的蛋白质

针对这些问题，研究小组确定了新的分子机制，可以解释 APOE 如何与星形胶质细胞膜结合以检测和提取所需的脂质。使用具有不同 APOE 变体的人类细胞系，体外实验表明 APOE 在运输神经元中产生的潜在有害脂质方面非常有效。“令我们大吃一惊的是，APOE4 变体被证明比其他形式更有效”，Anne-Claude Gavin 小组的前博士后、艾伯维的高级科学家、该研究的第一作者之一 Katharina Beckenbauer 透露道。工作。“因此，与我们迄今为止所想的相反，问题不在于 APOE4 停止工作，而实际上恰恰相反。机制出了问题。”

劫持函数

随着星形胶质细胞的老化，它们的效率会降低，并开始积累脂质而不是破坏它们。“我们通过实验模拟了这一过程并观察了星形胶质细胞分泌的分子，”博士 Karina Lindner 解释说。Anne-Claude Gavin 实验室的学生，也是这项工作的第一作者之一。“我们观察到细胞衰老使 APOE 从其主要功能——将脂质运输到神经元并从中回收脂质废物——转向甘油三酯的分泌，特别是脂质APOE4 会加剧这种现象：它会刺激甘油三酯的分泌，导致它们不受控制的积累。这种潜在有害脂质的有害积累很可能是导致神经元死亡的重要原因，阿尔茨海默病的一个标志。“因此，APOE4 将有能力通过我们发现的机制加速疾病的病理过程。”

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