2月23日阿片受体激动剂在人类白血病中的治疗潜力

白血病，血癌，是一组造血系统恶性肿瘤。许多类型的白血病与预后不良有关。遗憾的是，在过去的几十年里，一线白血病治疗长期以来一直是传统的高细胞毒性、低选择性的化疗，如“7+3”策略，即阿糖胞苷和阿霉素的联合治疗。这种强化化疗的副作用通常很严重，尤其是在老年患者中。因此，迫切需要了解白血病的发病机制，并在此基础上开发新的靶向治疗。

10-11易位(TET)介导的DNA 5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)修饰是一种表观遗传调控，在不改变遗传密码的情况下，通过细微的修饰来调节基因的表达和功能。近年来，浙江大学医学院蒋曦博士及其同事在白血病表观遗传学研究领域不断努力，做出了一系列重要发现。在他们之前的出版物中，他们成功地揭示了 TET 基因在急性髓性白血病 (AML) 中的作用和调控机制。

近日，蒋博士领导的课题组在《细胞报告》杂志上发表了题为《阿片受体信号通过TET2的催化和非催化功能抑制白血病》的文章。

图 2 AML 中的 OPA1/阿片样物质信号转导/TET2 调节轴。图片来源：姜曦博士领导的研究团队

通过整合全基因组 RNA-seq、5hmC-seq、染色体免疫沉淀 (ChIP)-seq 和其他机制研究，研究人员表明 OPA1 激活阿片受体信号传导并将转录因子(例如 EGR1)募集到 TET2 的启动子基因，并上调 TET2 表达。TET2 作为 DNA 表观遗传修饰的关键因素，随后以活性依赖和独立的方式发挥作用。一方面，它介导其靶基因如TRAF2的5hmC修饰;另一方面，它将 OGT 招募到他们的共同目标，例如 DNMT。因此，OPA1/阿片样物质信号转导/TET2 轴在调节靶基因的表达和治愈白血病方面发挥着重要作用(图 2)。

这项工作揭示了阿片类药物信号在 TET 介导的表观遗传修饰中的调控机制，揭示了白血病中以前未被重视的阿片类药物-TET2 调控轴，并表明阿片类药物激动剂，特别是 OPA1，在白血病甚至其他具有相似分子的癌症中的治疗潜力机制。

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