2022年1月13日整理发布：1912年，哈维·库欣(Harvey Cushing)首次描述了一名患有肥胖症、多毛症和闭经的23岁女性，20年后，他假设这种“多腺体综合征(polyglandular syndrome)”是由导致肾上腺增生的原发性垂体异常所致。肾上腺肿瘤在某些病例中被证明会导致该综合征，但异位ACTH的产生直到更晚的1962年才被明确诊断。术语库欣综合征(Cushing syndrome)用于描述所有原因，而库欣病(Cushing disease)则是垂体依赖性库欣综合征。
库欣综合征包括与长期暴露于不适当升高的游离血浆糖皮质激素水平相关的症状和体征。术语糖皮质激素在定义中的使用涵盖内源性(皮质醇)和外源性来源糖皮质激素(例如泼尼松龙、地塞米松)。医源性库欣综合征很常见，在大多数接受长期皮质类固醇治疗的患者中均有不同程度的发生。库欣综合征的内源性原因很罕见，会导致HPA轴正常反馈机制和皮质醇分泌正常昼夜节律的丧失。 库欣病的发病率估计为每年每100万人口中有2-3例。异位ACTH综合征发生率与支气管肺癌发生率平行，尽管0.5%的肺癌患者患有异位ACTH综合征，但潜在疾病的快速进展通常会妨碍早期诊断。库欣病和肾上腺腺瘤在女性中的发病率是男性的四倍，而异位ACTH综合征在男性中更为常见。神经内分泌肿瘤的发病率为7-8/100，000，可以是异位ACTH综合征的罕见病因。
库欣综合征的临床特点
库欣综合征的经典特征——向心性肥胖、满月脸、多毛和多血质(plethora)——自库欣在1912年和1932年首次描述以来就已为人所知(图15、16和17)。然而，这种典型临床表现并不总是存在的，在许多情况下需要保持警惕。一旦认识到糖皮质激素的正常生理作用(见图13)，糖皮质激素过量的临床特点更容易界定。表9总结了这些特征，以及有助于区分库欣综合征和单纯性肥胖的最具鉴别价值的特征。
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图15 Minnie G。库欣指数/索引患者;年龄23岁(Cushing H. Thebasophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations[pituitary basophilism]. Bull JohnsHopkins Hosp 1932;50:137–195.)。
表9 库欣综合征诊断的症状和体征Diagnosis of Cushing’s syndrome, an Endocrine Society Clinical Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1526–1540.
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肥胖与体重增加
体重增加和肥胖是库欣综合征最常见的体征。至少在成年人中，这种体重增加在本质上总是向心性的。事实上，与库欣综合征患者相比，全身性肥胖在普通人群中更为常见。一个例外见于儿童患者，糖皮质激素过量可能导致全身性肥胖。除向心性肥胖外，患者还在胸颈椎(水牛驼背)、锁骨上区、脸颊和颞区形成脂肪堆积，形成圆形、满月面相。硬膜外腔是脂肪异常沉积的另一个部位，可导致神经功能缺损。
生殖系统
性腺功能障碍很常见，女性月经紊乱，两性性欲丧失。多毛症常见于女性患者，痤疮也是如此。多毛症最常见的形式是面部毳毛多毛(vellus hypertrichosis);这种类型应与由于ACTH介导的肾上腺雄激素过多而可能发生的深色终末分化多毛症(terminal differentiated hirsutism)区分开。由于皮质醇对GnRH脉冲和LH/FSH分泌的直接抑制作用，出现促性腺激素分泌不足性性腺功能减退，在纠正皮质醇过多症时是可逆的。
精神病学特征
约50%的库欣综合征患者会出现精神异常，无论其病因为何。焦虑性抑郁和嗜睡是最常见的问题，但偏执和明显的精神病也是公认的问题。记忆和认知功能也可能受到影响，易怒增加可能是早期特征。失眠很常见，快速眼球运动和δ波睡眠模式都会降低。通过药物或手术治疗降低血浆皮质醇通常会导致精神状态快速改善。库欣综合征患者的总体生活质量显著降低，尤其影响身体健康和功能。生活质量评分在治疗后有所改善，但并未恢复正常。
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图16 库欣综合征临床特征(A)库欣病患者，一名30岁，患有向心性和一些全身性肥胖及背侧后凸畸形。(B)与(A)中的患者相同，表现为满月脸、多血质、多毛和锁骨上脂肪垫。(C)库欣病14岁女孩出现圆脸、多毛和痤疮。(D)库欣病14岁男孩的中心性和全身性肥胖及满月脸。(E，F)一名41岁女性(E)和一名40岁男性(F)库欣综合征出现典型的向心性肥胖伴紫色腹纹。(G) 紫纹，一例24岁先天性肾上腺增生患者，过量地塞米松替代治疗。(H)库欣综合征患者的典型瘀斑和皮肤薄。在本病例中，在没有明显损伤时即出现淤青。
骨
在儿童时期，最常见的表现是线性生长不良和体重增加;如前所述，糖皮质激素对生长发育有深远影响。许多长期库欣综合征患者因骨质疏松性椎体塌陷而失去身高。这可以通过检测患者的坐高或比较身高与指间距来评估;在正常受试者中，身高和臂长应该相等。自发性或轻微外伤后发生的病理性骨折并不少见。与椎骨骨折相比，肋骨骨折通常是无痛的。放射学表现是典型的，愈合骨折处有旺盛的骨痂形成。此外，股骨和肱骨头坏死是公认的内源性库欣综合征的特征(但不如外源性常见)(见图17)。高尿钙可能导致肾结石，但通常没有高钙血症。
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图17 库欣病骨异常(A)一例43岁库欣病女性患者的右肱骨头无菌性坏死，病程约8个月。(B)一例24岁库欣病女性患者的右股骨头无菌性坏死，病程约4.5年。箭头表示新月形软骨下放射可透性，在此侧视图中最佳。(C)如(A)所示同一患者出现弥漫性骨质疏松、椎体塌陷和软骨下硬化。(D)一名患有库欣病的38岁男性发生肋骨骨折。(Phillips KA, Nance Jr EP, Rodriguez RM, et al. Avascularnecrosis of bone: a manifestation of Cushing’s disease. South Med J. 1986;79:825–829.)。
皮肤
皮质醇增多症会导致皮肤变薄以及皮下血管组织暴露。检查时，可能会看到手背皮肤起皱，从而导致出现“卷烟纸(cigarette paper)”外观(Liddle征，Liddle sign)。轻微创伤可能导致瘀伤，通常类似于老年性紫癜(senilepurpura)的表现。库欣综合征患者的多血质外观继发于皮肤变薄合并面部皮下脂肪损失，不是由真正的红细胞增多症引起的。痤疮和丘疹病变可能发生在面部、胸部和背部。
宽度大于1 cm的典型、近乎病理性、红紫色、不粘连、紫色纹最常见于腹部，但也可能存在于大腿上部、胸部和手臂上。年轻患者中非常常见，在50岁以上的患者中较少见。紫纹必须与因妊娠(妊娠纹)或与快速体重减轻有关而出现的苍白、色素沉着较少的皮纹相鉴别。
皮肤色素沉着在库欣病中较为罕见，但在异位ACTH综合征中较为常见。这是由于ACTH和可能的POMC衍生肽对黑素细胞受体的过度刺激所致。
肌肉
肌病和瘀斑是该综合征最具鉴别价值的两个特征。库欣综合征的肌病涉及下肢和肩带的近端肌肉。无力主诉(如无法爬楼梯或从深椅子上起来)相对不常见，但通过要求患者从蹲伏姿势起来进行近端肌病检测通常可揭示问题。
心血管特征
高血压是另一个显著特征，发生率高达75%。尽管流行病学数据显示高血压与肥胖之间有很强的关联，但与单纯性肥胖患者相比，库欣综合征患者中高血压的发生率要高得多。这一点，加上该疾病已确定的代谢后果(糖尿病、高脂血症)，被认为可以解释未治疗病例中心血管死亡率增加的原因。心血管事件在推测为医源性库欣综合征的患者中也更为常见，这由处方皮质类固醇引起。此外，血栓栓塞事件在库欣患者中可能更为常见，但这种事件发生似乎仅限于ACTH依赖性患者。
感染
感染在库欣综合征患者中更为常见。在许多情况下，感染是无症状的，其发生是因为正常的炎性反应受到抑制。已有关于结核病复发的报告，甚至在某些病例中已成为表现特征。可能发生皮肤真菌感染(尤其是花斑癣)和指甲真菌感染，以及机会性真菌感染。肠穿孔在极度皮质醇增多症患者中更为常见，皮质醇增多症可掩盖该疾病的常见症状和体征。伤口感染更为常见，会导致伤口愈合不良。
代谢和内分泌特征
可出现葡萄糖耐受不良，在某些病例系列中，高达三分之一的患者存在明显的糖尿病。肝脏脂蛋白合成受到刺激，可能会发现循环胆固醇和甘油三酯增加。10%至15%的库欣病患者会出现低钾性碱中毒，但异位ACTH综合征患者会超过95%。有几个因素可能导致盐皮质激素过量状态，包括皮质酮和DOC过量，但主要原因被认为是皮质醇本身。根据主要的皮质醇生成速率，皮质醇会超过肾脏中的11βHSD2处理能力，由此充当盐皮质激素。低钾性碱中毒在异位ACTH综合征中更常见，因为皮质醇的产生率高于库欣病患。这可以通过记录尿皮质醇与皮质醇代谢产物的比值增加来诊断。此外，肝脏5α-还原酶活性受到抑制，导致5β-皮质醇代谢产物排泄过多。
因为皮质醇对TSH和促性腺激素分泌有直接影响，库欣综合征患者的垂体-甲状腺轴和垂体-性腺轴的功能受到抑制。皮质醇会引起可逆形式的促性腺激素分泌不足性性腺功能减退，但也会直接抑制Leydig细胞功能。GH分泌减少，可能是由生长抑素能张力增加介导的。
眼睛
眼部效应包括眼内压升高和眼球突出(库欣原始系列患者中高达三分之一的患者)，后者是由于眶后脂肪沉积增加而发生。白内障，一种公认的皮质激素并发症，似乎不常见，除了作为糖尿病并发症。根据经验，结膜水肿是库欣综合征的一个敏感且报告不足的特征。
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