2022年1月10日整理发布：我国唯一获批的乙肝免疫调节剂只有PEG-IFN-α

2022年1月10日整理发布：多年以来，科研人员不断探索，但目前为止我国唯一获批的乙肝免疫调节剂只有PEG-IFN-α。比如，当前全球在研的治疗性乙肝疫苗、PD-1/PD-L1、TLR8激动剂和检查点抑制剂，都可以归类为新型免疫调节药物，它们都在积极的临床研究中。

乙肝候选药物开发，例举TLR7激动剂/RIG-I活化剂，作用机理简述

一、新型免疫药物之TLR7激动剂

TLR激动剂的开发，源于科研人员对TLR样受体(TLR)深刻认识，TLR是在细胞表面发现的基因编码模式识别受体。 TLR识别病原体相关分子蛋白 (PAMP) 。这类化合物包括TLR7激动剂或TLR8激动剂，能够激活肝脏的先天免疫反应，并通过粘附到临近的肝细胞免疫细胞将其与适应性免疫反应联系起来发挥作用。

基于这类靶点，有我们熟悉的吉利德科学公司的TLR7激动剂——GS-9620。在乙肝病毒感染的土拨鼠和黑猩猩模型的临床前研究中，使用9620后显示出快速和持续的抗HBV活性，这也让科研人员看到了此类化合物在实现功能性治愈HBV的潜力。

在9620进入人体临床的1/2期研究中，没有观察到不良反应，但发现缺乏显著的抗病毒活性。比9620更新一代的是TLR8激动剂，新型TLR8对病原体相关分子蛋白表现出很强的亲和力，而且由于它们可以诱导肝脏的单核细胞和DC产生 IL-12 和 IL-18，因此在肝脏中会产生剧烈的 IFN-γ 反应。

二、新型免疫药物之RIG-I活化剂

这些细胞因子诱导NK细胞和NKT细胞，尤其是在肝脏中的粘膜相关不变T(MAIT)细胞，产生大量的 IFN-γ。除了TLR7/8激动剂，科研人员还发现可以基于RIG-I 活化剂开发慢乙肝候选药物，SB9200就是RIG-I 活化剂的代表药物之一。这类化合物主要通过激活RIG-I 和寡核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白 2 (NOD2)，且优先诱导肝细胞与血液中干扰素介导通路。

在以往已经公布的慢乙肝新药研究进展中，SB9200在HBV感染土拨鼠给药时，可以导致HBVDNA和HBsAg水平出现剂量依赖性下降，还伴有相关的 IFN-α 或 IFN-β。只是在进入人体临床试验后，发生了意外的严重不良事件(包含有1人死亡)，SB9200的2b期临床试验提前被终止。这也是以RIG-I 活化剂来开发慢乙肝新药比较有代表性的临床试验，但安全性这关没有通过。

三、开发慢乙肝新药目标

激活先天免疫并联合其他聚合酶抑制剂是方向之一，那么，开发这些候选药物或在研新药联用的目标是什么呢?

其实，到目前为止，科学界的主流观点认为，想要实现乙肝表面抗原清除和实现临床治愈HBV，还是需要深入了解乙肝表面抗原和cccDNA之间的联系。全球目前已获批的只有两大类，分别是核苷类药物(NA)和聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)。

在长期的临床研究随访中，临床工作者逐渐发现使用PEG-IFN要比使用NA有着更高的表面抗原清除机会。表面抗原清除也被认为是比较接近治愈HBV的情况。虽然如此，使用PEG-IFN来实现乙肝表面抗原清除的情况也非常少见，翻看国内外科研文献这一比率通常都在8%以下。

小番健康结语：即便比核苷类药物具有更高的表面抗原清除率，但聚乙二醇干扰素可实现的这一比率依旧不理想，因此，全球科研人员更进一步开发新机制乙肝新药来填补HBV空白。低临床治愈率是导致全球更多科研人员投身慢乙肝新药开发的初衷，实现更高比例的临床治愈也是目前多数慢性乙肝在研新药的主要临床治疗终点。

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