连接碳水化合物和脂类代谢的分子机器的结构

由医生领导的研究小组。VIB-威根炎症研究中心结构生物学部的肯尼斯维斯特莱特揭示了ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的三维结构和分子机制。这是一种中枢代谢酶——一种加速化学反应的蛋白质——对人类肝脏中脂肪酸和胆固醇的产生非常重要。这些报道的发现可能有助于在代谢性疾病如癌症和动脉粥样硬化中靶向ACLY。ACLY的结构也揭示了一种重要的进化关系，从根本上改变了我们对细胞呼吸起源的认识。

生命王国中的所有生物都严重依赖一种叫做乙酰辅酶a的分子，这种分子可以促进细胞中基本的生化过程，如脂肪酸和胆固醇的产生。然而，乙酰辅酶a并不总是容易获得的。为了生产它，酶三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACLY)需要启动一系列涉及柠檬酸盐和辅酶a等其他分子的化学反应，这使得ACLY成为细胞生产脂肪酸和胆固醇的关键成分。我们对人类饮食的看法是臭名昭著的，但它是生命和细胞完整性的重要分子。然而，尽管对ACLY驱动的生物合成循环及其在生理学和疾病的许多方面的重要性进行了几十年的研究，

目前，由VIB-威根炎症研究中心Savvas Savvides教授协调的研究小组Kenneth维斯特莱特博士领导的一项研究在理解ACLY及其调节反应方面取得了很大进展。由于酶的大小和模块化性质，了解更多关于ACLY的知识总是非常具有挑战性。通过采用全面的结构方法，并受益于与来自EMBL(德国汉堡)和ISB-CNRS(法国格勒诺布尔)的团队的卓有成效的合作，VIB研究人员可以确定包括人类在内的不同生命领域的高分辨率ACLY酶结构。这种国际合作对于开创性研究仍然至关重要。用萨维瓦斯萨维德斯教授的话说

报道的结构快照显示，作为导致乙酰辅酶a形成的多步反应机制的一部分，ACLY可以采用不同的结构状态，此外，研究人员还对柠檬酸合酶进行了新的进化发现，柠檬酸合酶是第一个氧化克雷布斯循环的酶。这个循环负责细胞内能量单位的产生，是地球上最基本的生化途径之一。研究小组发现，柠檬酸合酶是从祖先的柠檬酸基-辅酶a裂解酶模块进化而来的，该模块在多种细菌中发现了反向的克雷布斯循环。这种分子转化——从柠檬酰基辅酶a裂解酶到柠檬酸合成酶——标志着地球代谢进化的关键一步，表明逆克雷布斯循环早于氧化克雷布斯循环。这是一个重要的进化观点，几十年来一直困扰着科学家。肯尼斯维斯特莱特博士解释说：“我们对ACLY作为一种中枢代谢酶的机制和进化的探索有望重塑我们对生物化学的理解，并促进人类ACLY的广泛代谢疾病和癌症。”

ACLY在人体新陈代谢中的核心作用激发了它可能的治疗相关性。例如，为了支持肿瘤生长，许多癌细胞表现出脂肪酸产量增加，这取决于ACLY。事实上，在乳腺癌和肺癌中，观察到ACLY活性增加。此外，肝脏中的ACLY是代谢紊乱的治疗目标，其特征是血液甘油三酯和胆固醇水平高。目前，最先进的ACLY靶向药物是bempedoic acid，它被临床评估为一种有前途的治疗方法，可降低与动脉粥样硬化相关的低密度脂蛋白胆固醇(LDL胆固醇，“不健康”型)。医生

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！