自闭症儿童的脑蛋白突变导致小鼠类似自闭症的行为改变

阿拉巴马州伯明翰——一种编码自闭症儿童大脑蛋白的全新基因突变被植入小鼠大脑。然后，这些小鼠表现出与人类自闭症谱系障碍非常相似的特定行为的严重变化。

发表在《临床研究杂志》上的一项研究的这一重大发现“为在自闭症和注意力缺陷多动障碍(ADHD)中观察到的一些行为改变兴奋的可能性提出了潜在的机制基础——至少在一些患者中是如此，”阿拉巴马大学伯明翰分校的外科教授奥雷利奥加利博士说。

这项研究由相应的作者加里和马克华莱士博士领导，他是神经生物学家和范德比尔特大学的院长。

研究的大脑蛋白质是多巴胺转运体，或DAT。一些大脑神经元从轴突末端释放神经递质多巴胺。多巴胺穿过轴突和相邻神经元之间的连接或突触，触发神经元的反应。DAT——位于传递神经元的膜中——具有多巴胺再摄取的功能，将突触释放的多巴胺泵回传递神经元，从而终止接收神经元的反应。

大脑活动涉及大脑中被称为纹状体的多巴胺系统，是运动活动、动机、注意力和奖励处理的关键调节器。鉴于多巴胺系统在大脑关键功能中不可或缺的作用，毫无疑问，这种神经递质系统的失衡与包括帕金森病在内的神经精神疾病有关。滥用有海洛因、可卡因、速食、尼古丁等；双相情感障碍；多动症；最近ASD。

Galli、Wallace和他的同事研究了在自闭症儿童中发现的人类DAT基因突变。这种突变在DAT的第356位氨基酸上产生一个取代，即从苏氨酸变为蛋氨酸，因此这种突变DAT被称为DAT T356M。

此前由俄勒冈健康与科学大学的Galli教授和Eric Gouaux博士领导的研究将这种突变引入果蝇DAT在苍蝇中，DAT T356M产生运动增加、恐惧、重复活动、社交互动改变等异常行为，让人联想到自闭症。细菌研究表明，与正常DAT相比，DAT T356M由内向外转动，因此DAT T356M异常地将多巴胺泵出细胞而不是进入细胞。

现在，加利、华莱士和医学博士研究生加布里埃拉迪卡洛报道了第一项关于哺乳动物大脑DAT T356M的研究。

具有两个DAT T356M基因突变拷贝的纯合小鼠表现出与人类ASD和ADHD相似行为的严重变化和脑生理的显著变化。多动症是自闭症的常见并发症。相比之下，与正常小鼠相比，只有一个DAT T356M基因突变拷贝的小鼠没有观察到变化。

DAT T356M小鼠表现出社交互动、社交支配和大理石埋葬的丧失。实验室老鼠天生的行为是由他们的调查欲望驱动的。DAT T356M小鼠表现出重复进食行为，增强了对如何在旋转杆上保持平衡的学习，这与重复行为的倾向有关。

DAT T356M小鼠也表现出多动，通过自发运动活动增加来测量。值得注意的是，当用两种不同的阻断DAT活性的化合物处理小鼠时，它们的活性过度降低。“未来的工作应该旨在确定阻断d at是否可以消除或减轻在DAT T356M动物中观察到的更复杂的行为变化，”Galli说。

社会行为和多动的改变与DAT T356M小鼠脑内多巴胺神经递质信号转导活性的改变有关。在生理层面，研究人员发现多巴胺在受损纹状体的神经传递和清除。

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