巨噬细胞是一种罕见的细胞死亡形式 可以辅助癌症治疗

阿拉巴马州伯明翰——在实验室实验中，一种代谢抑制剂可以通过非凋亡途径(灾难性巨噬细胞吞噬作用)杀死皮肤、乳房、肺、子宫颈和软组织中的多种人类癌细胞。

在小鼠异种移植研究中，该抑制剂与常用化疗药物环磷酰胺有协同作用，可降低肿瘤生长。因此，巨细胞瘤(一种很少描述的细胞死亡形式)可能有助于癌症的治疗。

阿拉巴马大学伯明翰分校教授Mohammad Athar博士说：“了解与巨细胞瘤相关的细胞死亡的潜在信号通路是开发其他有效策略来治疗对化疗诱导的细胞凋亡有抗性的肿瘤的重要一步。”皮肤科

抑制剂OSI-027影响mTOR通路，mTOR通路在调节细胞生长和代谢中起关键作用。重要的是，这种有效的抑制剂同时靶向mTOR途径的两种不同蛋白复合物，mTORC1和mTORC2。这些成分的异常激活与许多癌症类型有关。

大细胞病始于细胞表面褶皱的形成，褶皱从细胞膜突出。然后这些褶皱与细胞膜融合，形成一个容纳细胞外液的气泡。气泡在细胞内移动，变成充满液体的液泡。在灾难性的微细胞病中，细胞内部形成大量液泡，然后融合在一起，导致细胞死亡。

UAB的研究人员已经表明，两个mTORC1和-C2复合物的双重抑制是巨噬细胞有效细胞死亡的必要条件。

在早期实验中，研究人员发现OSI-027和一种相关的双抑制剂PP242在多种人类癌细胞系(包括两个横纹肌肉瘤)中诱导广泛的空泡化。这些液泡后来被证明是巨细胞。

小鼠人横纹肌肉瘤异种移植实验表明，OSI-027通过诱导巨噬细胞抑制肿瘤生长。此外，化疗药物环磷酰胺的加入具有协同作用，以增强减小肿瘤大小的功效。

在机制研究中，Athar和他的同事发现大细胞病依赖于MAP激酶MKK4的激活，这是由活性氧的存在诱导的。但是，他们说，人们不太了解MKK4的全部功能。

前人的研究表明，巨噬细胞增多的几种特异性诱导剂主要诱导胶质母细胞瘤和结直肠细胞的巨噬细胞增多。“相反，”阿塔尔说，“我们的研究表明，我们测试的双重抑制剂可以在各种器官的肿瘤细胞系中诱导灾难性的空泡化，包括皮肤、乳房、子宫颈、肺和软组织。”

在永生化的人类角质形成细胞中，这种作用不太明显。

Athar说：“我们的数据显示，以mTORC1和mTORC2为治疗靶点，配合标准的护理治疗，可能是阻断复发性横纹肌肉瘤等多种组织类型耐药侵袭性肿瘤发病机制的有效方法。肿瘤对治疗反应的潜在机制涉及巨噬细胞，这是一种独特的细胞死亡形式。”

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