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新的酶家族揭示了真菌病原体的致命弱点

导读烟曲霉是一种真菌,可在免疫功能低下的个体(如正在接受移植或癌症化疗的个体)中引起严重疾病。每年约有50万例曲霉菌新病例报告,即使使用抗...

烟曲霉是一种真菌,可在免疫功能低下的个体(如正在接受移植或癌症化疗的个体)中引起严重疾病。每年约有50万例曲霉菌新病例报告,即使使用抗真菌药物,死亡率仍超过50%。烟曲霉引起的感染很难治疗,因为在感染过程中,真菌聚集在一个叫做“生物膜”的小社区。这些生物膜不仅可以保护病原体免受抗真菌剂的侵害,还可以帮助真菌逃离免疫系统。世界各地的研究人员一直在努力了解生物膜是如何产生的,以及如何破坏生物膜,因为这些知识对于开发有效的治疗方法非常重要。

在最近发表于《自然通讯》的一篇论文中,GlycoNet的研究人员来自生病儿童医院的Lynne Howell博士和来自麦吉尔大学的Don Sheppard博士解决了一种叫做Agd3的关键酶的结构,这种酶对烟曲霉生物膜的形成至关重要。

六年多来,豪威尔和谢泼德一直试图找到不同病原体产生的生物膜的脆弱性。更具体地说,他们正在研究一组由病原体中不同酶产生的碳水化合物聚合物。这些碳水化合物聚合物可以用作牢固的“胶水”来保持生物膜在一起。

谢泼德说,“我们想知道这些碳水化合物是如何合成的,以及是哪些酶在制造它们。”“如果我们知道它是如何制造的,我们就会知道如何分解它。”

研究小组首先发现,当酶不存在时,没有生物膜形成,真菌被削弱。在真菌基因组中定位该酶后,研究团队进一步研究了该酶的三维结构,以了解Agd3在生物膜形成中的作用机制。

霍维尔说:“通过结构研究,我们可以看到酶在哪里以及如何与碳水化合物聚合物结合,并对其进行修饰,以帮助形成生物膜。”“此外,我们发现这种酶由几个不同的结构域组成。这些结构域的结构以及它们是如何结合形成酶的,以前从未见过。”豪威尔说,结构分析还帮助研究小组发现了一个以前没有发现的碳水化合物加工酶新家族。

烟曲霉对抗真菌药物的耐药性仍然是一个世界性的健康威胁。谢泼德认为,获得Agd3的结构知识将有助于制定解决这一问题的策略。事实上,团队已经开始了下一步。

谢泼德说:“我们正在根据收集的结构信息设计能够抑制Agd3功能的抗体。该团队希望与豪威尔实验室合作,利用抗体与Agd3结合的结构数据,进一步开发针对烟曲霉感染的抗体疗法。

要了解更多关于文章背后的故事,从概念到出版和高低点,请在这里阅读自然微生物社区第一作者和前GlycoNet实习生Natalie Bamford博士写的博客。

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