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疾病的变异如何导致各种自身免疫性疾病?

导读 费城,2020年7月8日——来自费城儿童医院(CHOP)的一组研究人员使用了一种新的方法来找出可能导致该疾病的基因组变化,从而确定了狼疮的两个

费城,2020年7月8日——来自费城儿童医院(CHOP)的一组研究人员使用了一种新的方法来找出可能导致该疾病的基因组变化,从而确定了狼疮的两个新的潜在治疗靶点,并为进一步的治疗铺平了道路。准确识别其他自身免疫性疾病的致病变异。研究结果于《自然通讯》在线发布。

全基因组关联研究(GWAS)利用整个基因组的变异、一个人的基因和一整套相关的脱氧核糖核酸来了解更多关于遗传性疾病和特征的信息。这些研究通常会识别出数百种可能导致特定疾病的单核苷酸多态性或突变簇,但研究本身无法确定原因。这是因为绝大多数变异并不在基因本身,而是在中间的DNA中,而GWAS不一定能解决哪些基因受到疾病相关多态性的影响。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,目前尚无已知的治愈方法,可影响儿童和成人,少数民族患病率较高。虽然对狼疮的几项研究都集中在幼稚辅助性T细胞和其他血细胞上,但本研究的目的是关注卵泡辅助性T细胞,它们在狼疮相关的免疫反应中发挥着更重要的作用。研究人员没有使用典型的GWAS方法,而是着手创建一个三维地图,将变异体与它们可能调控的基因相匹配。他们的方法使用变异体作为“路标”来识别正常组织中潜在的基因增强子。

CHOP空间和功能基因组学中心的联合主任和资深成员Andrew D. Wells博士说:“在这项研究之前,还没有为这种狼疮相关细胞类型生成3D结构基因组图谱。”这项研究的作者与斯特伦法格兰特博士合作。“通过我们的方法,我们相信我们可以识别在狼疮中没有已知作用的基因和途径。”

利用这种方法,研究小组鉴定了3D基因附近的393个变异体,它们可能参与了3D基因的调控。这些变异体中大约90%被认为是一维远离它们的基因,但实际上它们在团队创建的适当三维地图中非常接近。研究人员能够识别两种激酶,HIPK1和MINK1,它们以前在狼疮中没有已知的作用。当这些酶靶向卵泡辅助性T细胞时,它们将抑制白细胞介素-21的产生,白细胞介素-21是一种参与调节抗体产生的细胞因子。

威尔斯说:“我们认为HIPK1和MINK1可以成为狼疮有价值的治疗靶点,这迫切需要新的治疗方法。”“我们也希望采用我们在这项研究中使用的方法,并将其应用于其他自身免疫性疾病,并帮助找出更多的因果差异,否则它们可能只会被GWAS掩盖。”

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