CRISPR筛选确定新的抗炎药物靶点

范德比尔特大学的研究人员发现，一种在癌症生物学中已被研究并且对 T 细胞功能很重要的代谢酶可能为抗炎治疗提供新的靶点。他们于 11 月 11 日在《免疫》杂志上报告说，抑制或基因删除名为 MTHFD2 的酶可降低多种炎症疾病模型的疾病严重程度。

Jeffrey Rathmell 博士、Cornelius Vanderbilt 免疫生物学教授和他的团队对代谢途径(维持生命的化学反应)如何影响免疫细胞功能感兴趣。在目前的研究中，他们专注于“单碳”代谢，这是一系列反应，为 DNA 和其他分子的生物合成生成化学构件。

“多年来，单碳代谢一直是药物开发的目标，但实际上并没有以公正的方式对其进行探索，”兼任范德比尔特免疫生物学中心主任的 Rathmell 说。例如，免疫抑制剂甲氨蝶呤抑制单碳代谢途径中的一种酶，但它可能不是实现最佳治疗活性的“正确靶点或正确药物”，他说。

为了系统地研究 T 细胞(对特定抗原(如病毒表面蛋白)作出反应的白细胞)中的通路，Rathmell 小组的医学博士 Ayaka Sugiura 开发了一种使用基因组编辑技术 CRISPR 的筛选策略。她设计了 CRISPR“指南”来选择性地灭活一碳代谢途径中的每个基因，并将这个“库”引入分离的 T 细胞，仔细控制实验条件，使每个细胞只有一个(或没有)灭活基因。

通过研究哮喘动物模型中的修饰细胞，Sugiura 能够识别出在疾病过程中对 T 细胞功能很重要的基因。然后，她检查了 T 细胞发育过程中和各种炎症性疾病患者中每个已识别基因的表达。

MTHFD2 脱颖而出。Sugiura 说，它在疾病状态和胚胎发育过程中高度表达，但在成人组织中表达水平低，或者根本不表达。

MTHFD2 以前一直是抗癌药物开发的目标，因为它在许多肿瘤中过表达。尽管临床前研究不支持 MTHFD2 抑制剂的进一步抗癌发展，但 Sugiura 能够在她的研究中使用一种特征明确的抑制剂。

“MTHFD2 不仅对 DNA 的核苷酸合成很重要，而且对 T 细胞功能所需的适当信号传导也很重要，”Sugiura 说。她说，用药物抑制 MTHFD2 或通过基因消除它会降低 CD4 T 细胞(该小组研究的一种特定类型的 T 细胞)的整体增殖并减弱免疫反应。

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