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帕金森病的严重程度与细胞恢复中心一个通道的活动有关

导读已经发现许多基因突变与帕金森病的风险有关。但是对于这些变体中的大多数来说,它们的作用机制仍然不清楚。现在,由宾夕法尼亚大学的一个团

已经发现许多基因突变与帕金森病的风险有关。但是对于这些变体中的大多数来说,它们的作用机制仍然不清楚。

现在,由宾夕法尼亚大学的一个团队领导的《自然》杂志的一项新研究揭示了两种不同的变体是如何在人体中表现出来的。这两种变异会增加帕金森病患者的疾病风险,并导致更严重的疾病,而另一种会降低风险。

这项由文理学院生物系教授戴德健领导的研究表明,这种突变增加了患病风险,约17%的人有这种突变,导致体内离子通道功能下降。细胞器被称为溶酶体,也称为细胞废物清除和回收中心。同时,帕金森病的疾病风险降低了约20%,总人群中7%的另一种变异可以增强同一离子通道的活性。

任说:“我们从基础生物学开始,想知道如何控制这些溶酶体通道。”“但在这里,我们发现与帕金森病有明显的联系。看到你可以在离子通道基因中产生突变,这是非常新奇的,这可以改变帕金森病增加和减少的可能性。”

研究人员指出,这种通道似乎在帕金森病中起着至关重要的作用,这也使其成为可能减缓疾病进展的药物的一个有吸引力的潜在目标。

自20世纪30年代以来,科学家们已经知道,细胞利用嵌入细胞膜中的精心调节的离子通道来控制其生理的关键方面,例如穿梭神经元之间以及从神经元到肌肉的电脉冲。

然而,直到最近十年,研究人员才开始意识到,有内膜和溶酶体等膜的细胞中的细胞器也依赖离子通道进行通讯。

任说:“原因之一是因为细胞器很小,所以很难看到。”在过去的几年里,他的实验室克服了这个技术难题,开始研究这些膜通道,并测量通过它们的离子流量。

这些离子通过通道蛋白,通道蛋白根据特定的因素打开和关闭。大约五年前,任的研究团队鉴定出一种膜蛋白TMEM175,它形成一个通道,允许钾离子进出。

大约与此同时,其他全基因组关联研究团队发现,TMEM175的两种变体会影响帕金森病的疾病风险,增加或减少患病风险。

任说:“这一变化与帕金森病向普通人群传播的可能性增加20-25%有关。”“此外,如果你只看被诊断患有帕金森病的人,这种突变的频率会更高。”

由于这种联系,任很好奇,于是与宾夕法尼亚大学研究帕金森病的内科医生-普罗特金合作。在来自帕金森病患者的数据中,她和她的同事发现,在那些研究中的TMEM175基因突变之一的患者中,运动和认知障碍的进展更快。

任的实验室对溶酶体视而不见,以便找出这种突变在细胞中的实际作用。分离后,他们发现流经TMEM175的钾电流被生长因子激活,生长因子对人体内营养物质的存在做出反应,如胰岛素。他们证实TMEM175似乎是小鼠溶酶体中唯一的活性钾通道。

“当你饿死一个细胞时,这种蛋白质就不再起作用了,”任说。“这让我们很兴奋,因为它告诉我们,这是细胞器可以用来接收外界细胞的通讯,甚至将其发回的主要机制。”

他们发现一种叫做AKT的激酶(通常认为它的末端可以通过在它作用的任何蛋白质上添加一个叫做磷酸基团的小分子来实现)与TMEM175结合,打开蛋白质通道。但是AKT在没有引入磷酸基团的情况下打开了它。任说:“教科书将激酶定义为磷酸化蛋白质。”“非常令人惊讶地发现,这种激酶并不能做到这一点。”

接下来,他们转向携带与人类相同变异的基因工程小鼠,观察基因变化如何影响动物的离子通道活动。疾病风险增加的突变小鼠钾电流仅为正常小鼠的50%左右,在没有生长因子的情况下被熄灭。相比之下,具有降低疾病风险的突变的小鼠的离子通道可以在没有生长因子的情况下运行几个小时,甚至比正常小鼠的离子通道更长。

任说:“这告诉你,这种突变可以在一定程度上帮助老鼠抵抗营养耗尽的影响。”

为了测量对神经元的影响,他们观察到细胞培养中具有与更严重帕金森病相关的突变的神经元更容易受到毒素和营养消耗引起的损伤。任说:“如果人类神经元也是如此,这意味着17%的人群携带突变,这可能会使他们的神经元在受到压力时受到更大的损伤。”

研究人员与宾夕法尼亚大学的研究员开尔文卢克合作,研究细胞培养中错误折叠神经元的蛋白质水平。任说,路易体,在人类中被称为路易体,是帕金森病的特征。当TMEM175的功能下降时,这些内含物在神经元中“显著增加”。这可能是由于溶酶体的功能障碍,

通常有助于消化和回收细胞产生的废物。

而且,与人类帕金森氏症相关的是,缺乏TMEM175的小鼠丧失了一部分产生神经递质多巴胺的神经元,并且在协调测试中的表现比正常小鼠差。

连同人类的发现,研究人员认为他们的工作为帕金森氏病的病理学做出了重要贡献。Ren的研究小组希望继续前进,以更深入地研究调节该离子通道的机制。他们的研究不仅可以揭示帕金森氏症所涉及的分子损伤,还可以揭示其他神经退行性疾病,特别是与溶酶体有关的疾病,其中包括许多罕见但非常严重的疾病。

他们还想知道,因为这种易感的变异是由许多人携带的,所以它是否还会影响其他基因突变如何导致某人患上帕金森氏症的可能性。

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