路德维希洛桑研究确定了乳腺癌脑转移的潜在联合疗法

2021 年 10 月 18 日，纽约——路德维希癌症研究中心的一项研究已经确定并临床前验证了乳腺癌脑转移的联合治疗，这是一种常见且通常致命的恶性肿瘤表现。最新一期的《自然癌症》报道了这种联合疗法，靶向肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞 (TAM)，这是在脑转移瘤中发现的免疫细胞，癌细胞可以操纵这些细胞来支持它们的生长和存活。

该研究由 Ludwig Lausanne 的 Johanna Joyce 和 Florian Klemm 以及位于法兰克福的 Georg-Speyer-Haus 肿瘤生物学和实验治疗研究所的 Lisa Sevenich 领导，还描述了 TAM 靶向治疗如何抑制一种名为 CSF1R 的信号蛋白。最初是有效的，但最终会在免疫细胞中培养一种适应性抵抗机制。该机制与 TAM 中的替代信号通路相关，该通路以一种名为 CSF2 的分泌蛋白因子和一种有助于传递其信号的蛋白质 STAT5 为中心，通过促进炎症和伤口修复相关基因的表达来恢复肿瘤生长。研究人员表明，在抑制 CSF1R 的同时阻断这一信号通路可显着延长小鼠乳腺癌脑转移模型的生存期。

洛桑路德维希癌症研究所成员乔伊斯说：“对脑转移的有效治疗存在紧迫的、未满足的需求。”“目前的疗法可以缓解这些肿瘤的一些副作用，但它们并不能明显延长患者的生命。我们的研究确定了一种合理设计的联合疗法，它可以产生抗癌免疫反应，同时破坏一种抵抗机制，我们现在已经证明，这种机制可以响应初始疗法 CSF1R 抑制而发展。”

乔伊斯实验室之前曾使用 CSF1R 抑制剂探索了与原发性脑肿瘤(特别是神经胶质瘤)相关的 TAM 的靶向，其活性对细胞至关重要。这些研究表明，在这些肿瘤的临床前小鼠模型中，CSF1R 抑制显着延长了生存期。值得注意的是，乔伊斯的团队发现，在这些小鼠模型中，这种治疗并没有导致 TAM 死亡，而是导致它们“再教育”成为抗肿瘤免疫剂。Joyce 实验室在其临床前研究中使用的相同 CSF1R 抑制剂(BLZ945)目前正在一项早期临床研究中进行评估，该研究针对一系列实体瘤(包括胶质母细胞瘤)患者进行。(报告的中期结果在 AACR 年会上表明了一些有希望的功效，包括与抗 PD1 阻断联合使用。)

Joyce、Klemm、Sevenich 及其同事想检查 CSF1R 抑制剂是否会对乳腺癌脑转移中的 TAM 产生类似的影响，并从临床前研究中获得关于治疗如何在患者中长期发挥作用的关键见解.

他们在Nature Cancer出版物中报告说，用 CSF1R 抑制剂 BLZ945 进行治疗，最初减少了乳腺癌脑转移的建立，使它们的生长停滞了数周，并在小鼠模型中诱导了已建立的脑肿瘤的一些消退。然而，CSF1R 抑制导致除一部分 TAM 外的所有 TAM 被杀死，而不是将它们再教育为有效的抗肿瘤免疫团，就像在胶质瘤中发生的那样。从长远来看，这种治疗还会引发 TAM 的适应性变化，从而引发炎症并导致脑转移瘤周围的神经组织受损。

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