新生小鼠的病毒感染诱发成年小鼠自身免疫性胃炎

在2022年2月28日发表在《实验医学杂志》上的一项针对小鼠的研究中(“鼠玫瑰花病毒感染破坏胸腺中枢耐受性会诱发自身免疫性胃炎”)，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家证明这是一种新机制，新生小鼠感染玫瑰病毒(MRV)(一种与人类玫瑰病毒高度相关的小鼠疱疹病毒)，在感染消退很久后，会在成年小鼠中诱发自身免疫性胃炎(AIG)。MRV是最近发现的一种病毒，可感染小鼠的胸腺和T细胞。

人类和小鼠玫瑰病毒是疱疹病毒家族的成员。该研究表明，人类玫瑰病毒作为人类自身免疫的可能原因值得研究。

“病毒与自身免疫性疾病有关，但它们被认为引起自身免疫的最常见方式是通过交叉反应免疫细胞。也就是说，当身体产生免疫反应来对抗病毒时，其中一些反应也会无意中与正常组织发生反应，这是一种‘误伤’，”华盛顿大学风湿病学教授韦恩·横山医学博士说医学院和该研究的高级作者。“我们认为这不是MRV引起自身免疫的方式。”

华盛顿大学医学院风湿病学教授WayneYokoyama医学博士是该研究的资深作者。[马特·米勒/华盛顿大学]

一项早期研究表明，生命早期感染MTV(小鼠胸腺淋巴细胞病毒)会导致生命后期出现胃特异性自身抗体和AIG。横山说：“我们希望对此进行跟进，并更深入地研究以确定原因，特别是自从上一篇论文发表以来，我们对胸腺的工作原理有了新的了解，并且有了新的试剂。”

自身免疫性疾病的危险因素被归因于遗传和环境因素，但确定机制一直很困难。尽管早期的研究提出人类玫瑰色病毒感染是自身免疫性疾病的危险因素，但事实证明，确定因果机制是难以捉摸的，很大程度上是因为几乎所有人类在进入幼儿园时都感染了至少一种玫瑰色病毒，因此很难识别未感染的个体对于这样的研究。此外，病毒在初次感染后通常在人体中保持休眠状态，并且在急性感染和出现自身免疫之间需要很长一段时间。

小鼠玫瑰病毒会破坏胸腺的中枢耐受过程，导致循环中产生自我毁灭性自身反应性T淋巴细胞。[横山韦恩]

横山说：“很难找到从未在犯罪现场的犯罪嫌疑人。”“作为临床医生，我们经常直接观察患病组织，如果没有发现病毒，我们就得出结论，该疾病不是由病毒引起的。但我们面临的情况是，病毒完全在其他地方造成损害。”

在这项研究中，研究人员探讨了玫瑰病毒对胸腺中枢耐受性发展的破坏性作用。胸腺是位于胸骨后面的百里香叶状淋巴器官，在胸腺中识别并消除自我破坏性T细胞。研究人员发现，在新生儿阶段感染病毒几个月后，小鼠出现了一种胃自身免疫性疾病(AIG)，这种疾病是由针对人体自身细胞的T细胞驱动的。

横山解释说：“这种病毒进入胸腺，T细胞在那里经历一个过程，选择那些对免疫防御有用的细胞，并清除那些很可能损害人体自身组织的T细胞。”“这整个过程，称为中枢耐受性，都会受到影响。不应该离开胸腺的T细胞会被排出，几个月后它们会出现在胃中，在从未感染病毒的地方引发自身免疫性疾病。”

横山的团队包括儿科风湿病学研究员塔林·比格利(TarinBigley)，也是该研究的第一作者，他们用小鼠玫瑰病毒感染新生小鼠，发现三个月后所有受感染的小鼠都出现了自身免疫性胃炎或胃部炎症，尽管该病毒不存在于胃中。

“我们之前已经确定了MRV的序列，并使用该序列衍生出分子探针，以确定它是否存在于自身免疫组织中，”横山说。

研究人员表明，如果在病毒感染后的最初几天内通过抗病毒治疗消除病毒，同时病毒仍在积极复制，三个月后小鼠就不会患上胃炎。

另一方面，如果研究人员在八周时用抗病毒药物治疗受感染的小鼠，当活动性感染消失时，小鼠在三个月后仍会出现胃炎。

“当中枢耐受性被破坏时，自身反应性T细胞就会进入体内，并在成年后的某个时候产生自身免疫。这种自身免疫比交叉反应可以解释的范围要广泛得多，因为感染导致产生非常广泛的自身抗体。重要的是，当存在自身免疫性胃炎时，MRV并不在胃中，事实上，自身免疫在急性病毒感染很久之后就发生了，”Yokoyama说。

人们已经普遍认为，当病毒蛋白与正常人类蛋白质相似时，病毒感染可能会导致自身免疫性疾病，因为抑制病毒的抗体最终会与正常人类细胞发生反应。

研究人员发现，感染小鼠玫瑰病毒并产生AIG的测试小鼠会产生针对胃细胞蛋白质和多种与自身免疫相关的正常蛋白质的抗体。这些小鼠中的T细胞群偏向于自身免疫反应。

“我们不认为自身免疫性胃炎是分子模拟的结果，因为我们观察到了如此广泛的自身抗体反应，”比格利说。“观察到受感染的小鼠除了抗胃自身抗体外还产生了多种自身抗体，这表明生命早期的鼠玫瑰色病毒感染会导致身体避免靶向自身蛋白质的能力出现广泛的缺陷。因此，我们的研究重点是感染对中枢耐受性的影响，而不是分子模拟。”

在未来的研究中，该团队将探索人类是否也发生类似的过程。横山说：“[这项研究]提出了一种可能性，即这种机制可能是自身免疫与人类其他病毒感染相关的基础。然而，当发生自身免疫时，病毒可能不再存在，因此我们需要更好的策略在人类中建立这种联系，以开辟通过针对病毒来治疗自身免疫的新方法。”

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