威尔康奈尔医学院和纽约长老会医院联合进行的一项国际 3 期临床试验发现，一种名为 zolbetuximab 的新靶向治疗与标准化疗联合使用，可以延长过度表达的晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期特定的生物标志物。
7 月 31 日发表在《自然医学》杂志上的 GLOW 研究结果，以及评估 zolbetuximab 与替代标准化疗的平行 SPOTLIGHT 研究结果，促使美国食品和药物管理局对制造商的生物制品许可申请给予优先审查，并设定2024年1月12日，作为目标决策日期。
如果获得批准，zolbetuximab 将成为美国首个针对未经治疗的晚期胃癌或食管交界癌患者的靶向治疗药物，这些癌症是人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性且过度表达蛋白claudin-18亚型 2 (CLDN 18.2) 。
胃癌是全球第诊断癌症，其发病率在过去几十年中显着增加。患有胃癌或位于食道与胃连接处(称为胃食管交界处)的癌症患者通常在疾病早期阶段几乎没有症状，因此大多数是在癌症进展或发生转移后才被诊断出来的。根据美国国家癌症研究所的数据，转移性疾病患者的五年生存率约为 7%。
适用于胃癌和胃食管癌患者的靶向治疗很少：表达程序性细胞死亡配体 1 蛋白的肿瘤患者可以接受免疫疗法治疗，HER2 阳性肿瘤患者可以使用曲妥珠单抗(商品名：曲妥珠单抗)治疗赫赛汀。
还有另一类 HER2 阴性患者不属于这两种类型，并且通常不使用靶向治疗。然而，这些胃癌往往具有较高水平的 CLDN 18.2，这种物质通常存在于胃粘膜细胞中，并且随着胃癌的发展而变得更加暴露。Zolbetuximab 是一种单克隆抗体，通过静脉注射，与 CLDN18.2 结合，直接杀死分裂的癌细胞，并提醒免疫系统做出反应。
“目前，标准化疗方案是许多 HER2 阴性和低 PD-L1 胃癌和胃食管癌患者的唯一治疗选择，生存期约为 12 个月，”主要研究作者兼试验联合首席研究员 Manish Shah 博士说，巴特利特家族胃肠肿瘤学教授，威尔康奈尔医学院血液学和肿瘤内科胃肠肿瘤学项目主任。“针对这些患者的新疗法将解决延长生存期的重大未满足需求。”
GLOW 研究于 2018 年 11 月至 2022 年 2 月期间在 18 个国家的 166 个地点进行，其中包括纽约长老会/威尔康奈尔医学中心。共有 507 名先前未经治疗的 HER2 阴性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌表达 CLDN18.2 的患者被随机分配接受佐贝妥昔单抗联合卡培他滨加奥沙利铂化疗 (CAPOX) 或安慰剂加 CAPOX。
与安慰剂加 CAPOX相比，佐贝妥昔单抗加 CAPOX显着延长了无进展生存期。具体而言，与安慰剂加 CAPOX 相比，zolbetuximab 联合 CAPOX 将疾病进展或死亡风险降低了 31%。zolbetuximab 组患者的中位无进展生存期为 8.21 个月，而安慰剂组患者的中位无进展生存期为 6.8 个月。此外，添加 zolbetuximab 使 2 年内疾病未进展的几率增加了一倍(安慰剂组为 7%，zolbetuximab 组为 14%)。
结果还表明，zolbetuximab 联合 CAPOX 显着延长了总生存期，并将死亡风险降低了 23%。zolbetuximab 加 CAPOX 组患者的中位总生存期为 14.4 个月，而安慰剂加 CAPOX 组患者的中位总生存期为 12.2 个月。添加 zolbetuximab 后，长期生存率同样显着增加——zolbetuximab 组的 2 年生存率为 29%，而安慰剂组为 17%。
各组之间与治疗相关的不良事件相似，最常见的是恶心、呕吐和食欲下降。沙阿博士说：“这些副作用正如预期的那样。”沙阿博士同时也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心实体瘤肿瘤服务中心主任、高级消化护理中心联席主任，也是桑德拉协会的成员。和爱德华迈耶癌症中心以及威尔康奈尔医学院英格兰精准医学研究所。“很高兴看到佐贝妥昔单抗没有增加显着的毒性。”
同样， 2023 年 5 月 20 日发表在《柳叶刀》上的一项研究报告了国际 3 期 SPOTLIGHT 试验的良好生存结果，该试验评估了佐贝妥昔单抗与由改良亚叶酸或左亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂 (mFOLFOX) 组成的不同化疗方案的组合。Shah 博士是 SPOTLIGHT 指导委员会的成员、 《柳叶刀》论文的合著者，并参与了 GLOW 和 SPOTLIGHT 试验的设计。
“我们现在有来自两项大型试验的证据表明，添加佐尔贝妥昔单抗为 CLDN 18.2 阳性胃癌患者提供了有意义的生存获益，”他说。“如果 zolbetuximab 获得批准，患者将能够与医生一起决定 zolbetuximab 加 CAPOX 还是 mFOLFOX 是否是适合他们的治疗方案。”
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