阻断干扰信号可以释放免疫系统来对抗肿瘤

耶鲁大学的研究人员发现了一种“干扰信号”，可以阻止一种叫做白细胞介素 18 (IL-18) 的强大免疫系统兴奋剂到达肿瘤，包括对常规免疫疗法有抵抗力的癌症，他们在 6 月 24 日的《自然》杂志上报告说。

该研究小组创造了一种 IL-18 版本，它不会被干扰，并能显着减少小鼠体内对当前免疫疗法有抵抗力的肿瘤。

白细胞介素 18 是称为细胞因子的庞大免疫系统库的一部分，具有动员 T细胞和“自然杀伤”细胞对抗感染的特殊作用。由于这项活动，制药公司此前曾尝试使用 IL-18 作为癌症治疗药物。然而，该方法未能在临床试验中显示出任何益处。

“这对我们来说是一个主要的悖论，因为 IL-18 向攻击肿瘤的‘正确’免疫细胞发送了一个非常强大的炎症信息，”耶鲁大学免疫生物学和药理学助理教授、该研究的资深作者 Aaron Ring 说。“在之前的临床试验中对天然 IL-18 没有反应这一事实使我们认为肿瘤正在采用免疫对策”

耶鲁大学的团队着手找出肿瘤如何关闭 IL-18。他们发现，在许多形式的癌症中，存在高水平的一种称为白细胞介素 18 结合蛋白 (IL-18BP) 的蛋白质，它充当“诱饵受体”，阻断 IL-18 与其受体结合的免疫能力系统细胞并激活免疫反应。

“我们认为 IL-18 是正确的参与途径，但 IL-18BP 是其活动的障碍，”Ring 说。“所以我们想知道我们是否可以制造出可以克服这个问题的合成版本的 IL-18。”

使用称为定向进化的过程，Ring 的团队搜索了大约 3 亿种不同的 IL-18 突变形式，以找到仅结合真正的 IL-18 受体而不结合诱饵的罕见变体。

“我们只是改变了 IL-18 的频率以消除干扰信号，”Ring 说。

该团队与合著者、耶鲁大学免疫肿瘤学中心临时主任兼皮肤病学、病理学和免疫生物学教授 Marcus Bosenberg 的实验室合作，对患有多种肿瘤类型的小鼠进行了修饰的 IL-18，包括那些对常规免疫疗法有抵抗力。他们发现合成的 IL-18 大大减少了肿瘤的生长，并能够完全根除许多小鼠的癌症。当他们观察肿瘤内部时，研究小组发现 IL-18 药物可以增加维持有效抗肿瘤反应的重要“干细胞样”T 细胞群的数量。

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