在治疗受损的肿瘤微环境中靶向上皮调节蛋白可抑制治疗耐药性

中国科学院上海营养与健康研究所(SINH)孙宇博士课题组最近发表在《Oncogene》上的一项研究揭示了衰老相关分泌因子上皮调节蛋白(EREG)在治疗损伤中的作用和功能机制。肿瘤微环境，为治疗包括前列腺癌在内的人类恶性肿瘤提供了新的治疗靶点和非侵入性生物标志物。

细胞衰老是一种独特的细胞状态，具有许多独特的特征。在这些细胞特性中，衰老细胞独特的分泌表型，即衰老相关分泌表型(SASP)，使得在微环境中对其他细胞执行复杂的信号传递功能成为可能。

已发现这种分泌表型显着促进了老年人疾病的进展，包括慢性炎症过程。因此，研究SASP相关因子及其在肿瘤等病理微环境中的作用，对老年病的临床治疗具有深远的指导意义。

在这项研究中，研究人员通过人原代基质细胞的衰老诱导证实，在 DNA 损伤类型的衰老诱导条件下，EREG 的表达显着上调。对临床前列腺癌和乳腺癌患者化疗前后癌症样本的分析表明，EREG 在衰老的癌旁基质细胞中显着上调。

就机制而言，DNA损伤诱导转录因子NF-κB在基质细胞中的核定位，并与EREG启动子区域的多个位点结合，从而促进细胞衰老后EREG表达的上调。还注意到其他与衰老相关的因素可促进 EREG 转录。在肿瘤微环境中，EREG通过与邻近癌细胞表面的EGFR受体结合，激活多条信号通路，诱导癌细胞增殖、迁移、侵袭等恶性表型的加重以及肿瘤耐药性的发生。

使用 RNA-Seq 分析，研究人员发现了一种泛素连接酶MARCHF4，它在 EREG 的癌细胞中显着上调。MARCHF4可以调节癌细胞中E-cadherin表达的下调，抑制癌细胞的凋亡，从而导致耐药性的发生。

在小鼠模型中，EREG 单克隆抗体和 EGFR 单克隆抗体的组合显着减小了肿瘤体积并显着延长了无进展期。值得一提的是，临床癌症患者中EREG的表达水平可以有效、准确地预测癌症治疗的疗效。

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