突变酶的渗漏活性是神经退行性疾病的基础

脊髓小脑共济失调是一组神经退行性疾病，其特征在于浦肯野细胞的，浦肯野细胞是小脑中一类主要的神经元。由此产生的小脑功能障碍导致患者失去运动协调和控制。

该疾病的一个亚型，脊髓小脑共济失调14型(SCA14)，被发现是由蛋白激酶C-γ(PKCγ)的突变引起的，PKCγ是一种调节浦肯野细胞中其他蛋白质的酶。但这些突变究竟如何改变酶的功能以最终驱动神经仍然未知。

在2022年9月27日发表在《科学信号传导》上的一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，SCA14相关突变会破坏PKCγ的自身抑制和降解，导致酶活性水平升高。这种持续的“渗漏”活性改变了浦肯野细胞磷酸化蛋白质组以驱动小脑病理学。

“我们的研究结果揭示了脊髓小脑共济失调背后的重要机制，并将PKCγ定位为这种神经退行性疾病的有希望的治疗靶点，”资深作者，加州大学圣地亚哥分校医学院药理学杰出教授Alexandera C. Newton博士说。

为了了解SCA14相关突变如何影响酶的功能，研究人员首先测量了培养细胞中不同PKCγ变体的活性水平。与更常见的PKCγ变体相比，那些在蛋白质的C1A和C1B结构域中具有SCA14突变的变体显示出显着增强的酶活性，进一步的实验证实这是由于构象变化损害了酶的自身抑制和降解。

自抑制是一种现场调节机制，其中分子结构中的某些结构域起作用以抑制其自身功能。

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