防止癌症发展的蛋白质p53如果不断激活 可以促进肝癌

p53是癌症生物学中最重要的蛋白质之一。通常被称为“基因组的守护者”，p53 会响应各种细胞压力源(如 DNA 损伤)而被激活。它的激活会诱导不同的过程，例如受控的细胞死亡，如果细胞变得异常，这些过程会阻止癌症的发展。因此，p53 突变在包括肝细胞癌在内的癌症中极为常见。然而，在最近发表于癌症研究的一篇文章中，大阪大学的一组研究人员观察到，慢性肝病 (CLD) 患者肝细胞中 p53 的持续激活实际上可以促进肝癌的发展。

CLD 可以由不同的因素引起，包括病毒、饮酒和脂肪堆积，所有这些都可以诱导 p53 活化。先前的研究表明，p53 在 CLD 患者的肝细胞中处于恒定的激活状态。然而，尚不清楚这在 CLD 病理生理学中起什么作用。

“临床数据清楚地表明，p53 在 CLD 患者的肝细胞中被激活，”该研究的主要作者 Yuki Makino 说。“因为 p53 是人体预防肿瘤形成的重要组成部分，它在 CLD 中的作用变得更加有趣。”

为了解决他们的问题，该团队生成了一个在肝细胞中积累 p53 的小鼠模型。这是通过删除 Mdm2 来完成的，Mdm2 是一种通过靶向降解来调节 p53 表达的蛋白质。这些小鼠出现肝脏炎症，肝细胞凋亡和衰老相关分泌表型 (SASP) 较多，这是一种细胞在微环境中产生信号的现象，可导致附近细胞癌变。事实上，具有 p53 积累的小鼠确实增加了肝肿瘤的发展。

资深作者 Tetsuo Takehara 解释说：“我们还观察到具有干细胞样特征的肝祖细胞 (HPC) 数量增加。” “当 HPC 被分离、培养，然后注射到实验室小鼠的皮下时，这些动物会长出肿瘤。这表明 HPC 在 p53 积累的动物的肝脏肿瘤形成中发挥了关键作用。”

有趣的是，当除肝细胞中的 Mdm2 外，p53 被删除时，肝肿瘤发展的加速和其他观察到的表型并未发生。这些结果证明了恒定 p53 活性在肿瘤发生中的重要性。

“然后，我们将 182 名 CLD 患者的样本与 23 名健康肝脏样本进行了比较，”Makino 博士说。“CLD 肝活检样本显示活化的 p53 与细胞凋亡水平、SASP、HPC 相关基因表达和后来的癌症发展呈正相关。”

作者得出结论，在 CLD 患者的肝细胞中组成型激活的 p53 可以创造一个支持HPC形成肿瘤的微环境。他们的工作提出了一种新的和矛盾的肝脏肿瘤发生机制，因为 p53 是最著名的肿瘤抑制基因之一。这些数据可以突出 p53 作为 CLD 患者潜在的癌症预防治疗靶点。

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